ステロイド抵抗性GVHD患者における同種骨髄間葉系幹細胞注入

同種造血幹細胞移植は、多くの悪性および非悪性血液疾患の治療の第一選択となっています。 移植関連の合併症を予防および最小限に抑えるために大きな進歩が見られましたが、移植片対宿主病 (GVHD) は依然としてこれらの患者の転帰に影響を与える重大な合併症です。 これは、移植中にレシピエント組織が免疫介在性ドナー T 細胞によって攻撃されたときに発生する重度の炎症状態です。 急性 GVHD は主に皮膚、上部および下部消化管、肝臓、場合によっては眼および口腔粘膜に影響を及ぼしますが、慢性 GVHD は臨床症状において自己免疫疾患に似ています。 これらの症状は、臓器に特異的であるか、または全身に一般化されている可能性があります。

GVHD の病態生理は、さまざまな段階があることを示しています。 最初の段階、すなわち求心性段階では、宿主組織への損傷が発生します。 第 2 段階、すなわち誘導および拡大段階では、ドナー T 細胞は、炎症性サイトカインだけでなく、レシピエントとドナーの APC によってトリガーされ、活性化されます。 活性化された T 細胞は、IL-2 と IFN-γ (または Th1 応答) を生成します。 同種異系免疫応答は IL-2 によって増幅され、より多くの T 細胞とナチュラル キラー細胞応答を活性化し、マクロファージを誘発して TNF-α を放出させ、さらに炎症が皮膚と腸に損傷を与えます。 第 3 段階、すなわちエフェクター段階は、Fas-Fas リガンド相互作用、パーフォリン-グランザイムおよび TNF-α を介した活性化ドナー T 細胞媒介による宿主細胞に対する細胞傷害性損傷によって特徴付けられます。 後者は病態生理学において中心的な役割を果たし、サイトカイン産生 (IL-1、IL-6、IL-10、IL-12、および TNF-α) を刺激します。 この調節不全は、急性 GVHD の臨床症状につながります。

GVHD の病態生理に関与する細胞には、CD4+ T 細胞が含まれます。 GVHD、APC を媒介する CD8+ T 細胞の増殖を維持するため。これらは、マウスモデルおよびナチュラルキラー（NK）細胞で説明されているように、急性GVHDの開始段階で役割を果たします。炎症性サイトカインと一酸化窒素を放出することにより、エフェクター期の組織損傷に寄与します。 ただし、ナチュラル キラー細胞は、Fas-Fas リガンドを介したアポトーシスとパーフォリン-グランザイム B を介した細胞溶解という 2 つの重要な経路によって細胞死を媒介します。

ドナーとレシピエントの HLA の違いは、GVHD の主要な予測因子です。 その他の影響因子には、年齢、ドナーとレシピエント間の性別の不一致、その他の点では同一の HSCT における小さな組織適合性抗原発現差 (mHA)、ドナーの年齢、幹細胞のソースと投与量 (PBSCT は BM よりリスクが高い)、コンディショニングの強度、および GVHD 予防が含まれます。

ステロイドは、急性 GVHD 患者の第一選択療法であり、グレード II ～ IV の急性 GVHD の標準治療です。 グルココルチコイドの副作用には、高血圧、高血糖および精神病、免疫抑制、感染症、ミオパシー、骨粗鬆症および骨の無血管性壊死、白内障および脂肪の再分布などが含まれます。 急性 GVHD がステロイドによる 5 ～ 7 日間の治療後に改善されない場合、それはステロイド抵抗性と見なされます。 過去 20 年間、二次治療として研究されているさまざまな薬剤には、低用量 MTX、MMF、体外フォトフェレーシス、IL-2R ターゲティング、CD3、CD7、CD25、CD52、CD147、IL-2R、IL-1 に対する抗体療法が含まれます。 、およびTNF-α（すなわち、バシリキシマブ、ダクリズマブ、デニロイキン、ジフチトックスおよびアレムツズマブ）、ウマATG、エタネルセプト、インフリキシマブ、およびシロリムス、および最近の間葉系幹細胞の注入。

間葉系幹細胞 (MSC) は、脂肪細胞、骨細胞、軟骨細胞など、中胚葉起源の他の細胞型に分化する可能性がある、自己再生性の多能性前駆細胞として定義されます。 国際細胞療法学会の間葉系および組織幹細胞委員会は、次のような MSC の定義のための最小限の基準を開発しました。第 2 に、細胞表面分子 CD105、CD73、および CD90 が陽性であり、CD45、CD34、CD14 または CD11b、CD79a または CD19、およびヒト白血球抗原 (HLA)-DR が陰性です。第三に、標準的なインビトロ分化条件下で骨芽細胞、脂肪細胞、および軟骨芽細胞に分化する能力。 2004 年に Le Blanc とその同僚が、サードパーティのハプロ同一性 MSC を使用した重度の急性 GVHD 患者の治療の成功を最初に報告して以来、世界中の多くの臨床試験で GVHD における MSC 療法の利点が説明されてきました。

提案されたプロジェクトは、単一グループ、非盲検、介入研究デザインのフェーズ I/II 臨床試験です。 目的は、難治性 GVHD を治療するための第三者ドナーからの ex-vivo 拡張骨髄間葉系細胞の静脈内注射の安全性と有効性を観察することです。 この研究では、有害事象や副作用が発見された場合、それらの種類と頻度も記録します。