Infusión alogénica de células madre mesenquimales de médula ósea en pacientes con EICH refractaria a esteroides

El trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas se ha convertido en la primera opción de tratamiento para muchos trastornos hematológicos malignos y no malignos. Aunque se ha logrado un gran progreso para prevenir y minimizar las complicaciones asociadas con el trasplante, la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) sigue siendo una complicación significativa que afecta el resultado de estos pacientes. Es una afección inflamatoria grave que surge cuando los tejidos del receptor son atacados por células T del donante inmunomediadas durante el trasplante. La GVHD aguda afecta predominantemente la piel, el tracto GI superior e inferior, el hígado y ocasionalmente el ojo y la mucosa oral, mientras que la GVHD crónica se parece más a los trastornos autoinmunes en sus síntomas clínicos. Estos síntomas pueden ser específicos de un órgano o generalizados en todo el cuerpo.

La fisiopatología de la EICH muestra que tiene diferentes fases. En la primera fase, es decir, la fase aferente, se produce daño al tejido del huésped. En la segunda fase, es decir, la fase de inducción y expansión, las células T del donante son desencadenadas y activadas por las APC del receptor y del donante, así como por las citoquinas inflamatorias. Las células T activadas producen IL-2 e IFN-γ (o respuesta Th1). La respuesta inmunitaria alogénica es amplificada por la IL-2, que activa más células T y respuestas de células asesinas naturales, lo que provoca que los macrófagos liberen TNF-α y una mayor inflamación daña la piel y el intestino. La tercera fase, es decir, la fase efectora, se caracteriza por daño citotóxico contra las células huésped por medio de células T del donante activadas a través de la interacción Fas-ligando Fas, perforina-granzima y TNF-α. Esta última tiene un papel central en la fisiopatología, estimulando la producción de citoquinas (IL-1, IL-6, IL-10, IL-12 y TNF-α). Esta desregulación conduce a las manifestaciones clínicas de la EICH aguda.

Las células implicadas en la fisiopatología de la EICH incluyen linfocitos T CD4+; para mantener la expansión de las células T CD8+ que median la GVHD, las APC; estos tienen un papel en la fase de iniciación de la GVHD aguda como se describe en modelos murinos y células asesinas naturales (NK); contribuyen al daño tisular en la fase efectora mediante la liberación de citoquinas inflamatorias y óxido nítrico. Sin embargo, las células asesinas naturales median la muerte celular por dos vías importantes: la apoptosis mediada por Fas-Fas-ligando y la citólisis mediada por perforina-granzima-B.

Las diferencias de HLA entre el donante y el receptor son el principal predictor de GVHD. Otros factores que afectan incluyen la edad, el desajuste de género entre el donante y el receptor, la diferencia de expresión del antígeno de histocomapatability menor (mHA) en HSCT idéntico, la edad del donante, la fuente y la dosis de células madre (PBSCT mayor riesgo que BM), la intensidad del acondicionamiento y la profilaxis de GVHD.

Los esteroides son la terapia de primera línea para los pacientes con EICH aguda y son el tratamiento estándar para la EICH aguda de grado II-IV. Los efectos adversos de los glucocorticoides incluyen hipertensión, hiperglucemia y psicosis, inmunosupresión, infecciones, miopatía, osteoporosis y necrosis avascular del hueso, cataratas y redistribución de grasa, etc. Si la EICH aguda no mejora después de 5 a 7 días de tratamiento con esteroides, entonces se considera refractario a los esteroides. Varios agentes que se están investigando en las últimas dos décadas como terapia de segunda línea incluyen dosis bajas de MTX, MMF, fotoféresis extracorpórea, IL-2R dirigido, terapia de anticuerpos contra CD3, CD7, CD25, CD52, CD147, IL-2R, IL-1 , y TNF-α (es decir, basiliximab, daclizumab, denileucina, diftitox y alemtuzumab), ATG de caballo, etanercept, infliximab y sirolimus y, recientemente, infusiones de células madre mesenquimales.

Las células madre mesenquimales (MSC) se definen como células progenitoras multipotentes y autorrenovables con potencial para diferenciarse en otros tipos de células de origen mesodérmico, como adipocitos, osteocitos y condrocitos. El Comité de Células Madre Mesenquimales y Tisulares de la Sociedad Internacional de Terapia Celular desarrolló los criterios mínimos para la definición de MSC, que son los siguientes: primero, adherencia al plástico; En segundo lugar, positividad para las moléculas de superficie celular CD105, CD73 y CD90 y negatividad para CD45, CD34, CD14 o CD11b, CD79a o CD19 y antígeno leucocitario humano (HLA)-DR; y tercero, la capacidad de diferenciarse en osteoblastos, adipocitos y condroblastos en condiciones estándar de diferenciación in vitro. Desde que Le Blanc y sus colegas informaron por primera vez sobre el tratamiento exitoso de un paciente con EICH aguda grave utilizando MSC haploidénticas de terceros en 2004, muchos ensayos clínicos en todo el mundo han descrito los beneficios de la terapia con MSC en la EICH.

El proyecto propuesto es un ensayo clínico de fase I/II de un diseño de estudio de intervención de un solo grupo, de etiqueta abierta. El objetivo es observar la seguridad y la eficacia de la inyección intravenosa de células mesenquimales de médula ósea expandidas ex vivo de un tercero donante para el tratamiento de la EICH refractaria. El estudio también documentará el tipo y la frecuencia de cualquier evento adverso o efecto secundario, si se descubre.