Инфузия аллогенных мезенхимальных стволовых клеток костного мозга у пациентов со стероидрезистентной РТПХ

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток стала методом первого выбора для лечения многих злокачественных и незлокачественных гематологических заболеваний. Несмотря на то, что был достигнут большой прогресс в предотвращении и минимизации осложнений, связанных с трансплантацией, тем не менее, реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) остается значительным осложнением, влияющим на исход у этих пациентов. Это тяжелое воспалительное состояние, которое возникает, когда ткани реципиента атакуют иммунно-опосредованные донорские Т-клетки во время трансплантации. Острая РТПХ преимущественно поражает кожу, верхние и нижние отделы желудочно-кишечного тракта, печень и иногда слизистую оболочку глаз и полости рта, тогда как хроническая РТПХ по своим клиническим симптомам больше напоминает аутоиммунные заболевания. Эти симптомы могут быть органоспецифическими или генерализованными по всему телу.

Патофизиология РТПХ показывает, что она имеет различные фазы. В первой фазе, то есть в афферентной фазе, происходит повреждение ткани хозяина. Во второй фазе, то есть в фазе индукции и экспансии, донорские Т-клетки запускаются и активируются APC реципиента и донора, а также воспалительными цитокинами. Активированные Т-клетки продуцируют IL-2 и IFN-γ (или ответ Th1). Аллогенный иммунный ответ усиливается ИЛ-2, который активирует больше Т-клеток и ответов естественных клеток-киллеров, запуская макрофаги для высвобождения TNF-α, и дальнейшее воспаление повреждает кожу и кишечник. Третья фаза, т.е. эффекторная фаза, характеризуется цитотоксическим повреждением клеток-хозяев активированными донорскими Т-клетками, опосредованным взаимодействием лиганда Fas-Fas, перфорин-гранзимом и TNF-α. Последний играет центральную роль в патофизиологии, стимулируя продукцию цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-12 и ФНО-α). Эта дисрегуляция приводит к клиническим проявлениям острой РТПХ.

Клетки, участвующие в патофизиологии РТПХ, включают CD4+ Т-клетки; для поддержания экспансии CD8+ Т-клеток, опосредующих РТПХ, АПК; они играют роль в фазе инициации острой РТПХ, как описано на мышиных моделях и клетках естественных киллеров (NK); способствуют повреждению тканей в эффекторной фазе, высвобождая воспалительные цитокины и оксид азота. Однако естественные клетки-киллеры опосредуют гибель клеток двумя важными путями: апоптоз, опосредованный Fas-Fas-лигандом, и опосредованный перфорин-гранзимом-B цитолиз.

Различия HLA между донором и реципиентом являются основным предиктором РТПХ. Другие влияющие факторы включают возраст, гендерное несоответствие между донором и реципиентом, незначительную разницу в экспрессии антигена гистосовместимости (mHA) при идентичной ТГСК, возраст донора, источник и дозу стволовых клеток (риск PBSCT выше, чем у BM), интенсивность кондиционирования и профилактика РТПХ.

Стероиды являются терапией первой линии для пациентов с острой РТПХ и стандартным лечением острой РТПХ II-IV степени. Побочные эффекты глюкокортикоидов включают гипертензию, гипергликемию и психоз, иммуносупрессию, инфекции, миопатию, остеопороз и аваскулярный некроз костей, катаракту и перераспределение жира и т. д. Если острая РТПХ не улучшается после 5-7 дней лечения стероидами, то она считается стероидорефрактерной. Различные агенты, которые исследуются в течение последних двух десятилетий в качестве терапии второй линии, включают низкие дозы метотрексата, ММФ, экстракорпоральный фотоферез, нацеливание на IL-2R, терапию антителами против CD3, CD7, CD25, CD52, CD147, IL-2R, IL-1. и TNF-α (т.е. базиликсимаб, даклизумаб, денилейкин, дифтитокс и алемтузумаб), лошадиный АТГ, этанерцепт, инфликсимаб и сиролимус, а также недавние инфузии мезенхимальных стволовых клеток.

Мезенхимальные стволовые клетки (МСК) определяются как самообновляющиеся мультипотентные клетки-предшественники, способные дифференцироваться в другие типы клеток мезодермального происхождения, такие как адипоциты, остеоциты и хондроциты. Комитет по мезенхимальным и тканевым стволовым клеткам Международного общества клеточной терапии разработал минимальные критерии для определения МСК, которые заключаются в следующем: во-первых, приверженность к пластике; Во-вторых, положительная реакция на молекулы клеточной поверхности CD105, CD73 и CD90 и отрицательная реакция на CD45, CD34, CD14 или CD11b, CD79a или CD19 и человеческий лейкоцитарный антиген (HLA)-DR; и в-третьих, способность дифференцироваться в остеобласты, адипоциты и хондробласты в стандартных условиях дифференцировки in vitro. С тех пор как Ле Блан и его коллеги впервые сообщили об успешном лечении пациента с тяжелой острой РТПХ с использованием сторонних гаплоидентичных МСК в 2004 году, во многих клинических испытаниях по всему миру были описаны преимущества терапии МСК при РТПХ.

Предлагаемый проект представляет собой клиническое исследование фазы I/II в одной группе, открытое, с интервенционным дизайном. Цель состоит в том, чтобы наблюдать за безопасностью и эффективностью внутривенной инъекции ex-vivo расширенных мезенхимальных клеток костного мозга от стороннего донора для лечения рефрактерной РТПХ. Исследование также задокументирует тип и частоту любого неблагоприятного события или побочных эффектов, если они будут обнаружены.