Infuzja allogenicznych mezenchymalnych komórek macierzystych szpiku kostnego u pacjentów z GVHD oporną na steroidy

Allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych stał się leczeniem pierwszego wyboru w wielu złośliwych i niezłośliwych zaburzeniach hematologicznych. Chociaż poczyniono ogromne postępy w zapobieganiu i minimalizowaniu powikłań związanych z przeszczepami, to jednak choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) pozostaje istotnym powikłaniem wpływającym na wyniki u tych pacjentów. Jest to ciężki stan zapalny, który powstaje, gdy tkanki biorcy są atakowane przez limfocyty T dawcy za pośrednictwem układu odpornościowego podczas przeszczepu. Ostra GVHD atakuje głównie skórę, górny i dolny odcinek przewodu pokarmowego, wątrobę, a czasami oko i błonę śluzową jamy ustnej, podczas gdy przewlekła GVHD bardziej przypomina choroby autoimmunologiczne w swoich objawach klinicznych. Objawy te mogą być specyficzne dla narządu lub uogólnione w całym organizmie.

Patofizjologia GVHD pokazuje, że ma różne fazy. W pierwszej fazie, czyli fazie aferentnej, dochodzi do uszkodzenia tkanki gospodarza. W drugiej fazie, tj. fazie indukcji i ekspansji, limfocyty T dawcy są wyzwalane i aktywowane przez APC biorcy i dawcy, jak również cytokiny zapalne. Aktywowane limfocyty T wytwarzają IL-2 i IFN-γ (lub odpowiedź Th1). Allogeniczna odpowiedź immunologiczna jest wzmacniana przez IL-2, która aktywuje więcej komórek T i odpowiedzi komórek NK, wyzwalając makrofagi do uwalniania TNF-α i dalszego stanu zapalnego, który uszkadza skórę i jelita. Trzecia faza, tj. faza efektorowa, charakteryzuje się cytotoksycznym uszkodzeniem komórek gospodarza przez aktywowane komórki T dawcy, w których pośredniczy interakcja ligand Fas-Fas, perforyna-granzym i TNF-α. Ten ostatni odgrywa centralną rolę w patofizjologii, stymulując produkcję cytokin (IL-1, IL-6, IL-10, IL-12 i TNF-α). Ta dysregulacja prowadzi do klinicznych objawów ostrej GVHD.

Komórki zaangażowane w patofizjologię GVHD obejmują limfocyty T CD4+; do utrzymywania ekspansji limfocytów T CD8+, które pośredniczą w GVHD, APC; odgrywają one rolę w fazie inicjacji ostrej GVHD, jak opisano w mysich modelach i komórkach NK; przyczyniają się do uszkodzenia tkanek w fazie efektorowej poprzez uwalnianie cytokin zapalnych i tlenku azotu. Jednak komórki NK pośredniczą w śmierci komórki dwoma ważnymi szlakami: apoptozą za pośrednictwem ligandu Fas-Fas i cytolizą za pośrednictwem perforyny-granzymu B.

Różnice HLA między dawcą a biorcą są głównym predyktorem GVHD. Inne czynniki wpływające obejmują wiek, niedopasowanie płci między dawcą a biorcą, niewielką różnicę w ekspresji antygenu zgodności tkankowej (mHA) w identycznym HSCT, wiek dawcy, źródło i dawkę komórek macierzystych (PBSCT większe ryzyko niż BM), intensywność kondycjonowania i profilaktyka GVHD.

Sterydy są terapią pierwszego rzutu dla pacjentów z ostrym GVHD i są standardowym leczeniem ostrej GVHD stopnia II-IV. Działania niepożądane glikokortykosteroidów obejmują nadciśnienie, hiperglikemię i psychozę, immunosupresję, infekcje, miopatię, osteoporozę i jałową martwicę kości, zaćmę i redystrybucję tłuszczu itp. Jeśli ostra GVHD nie ulegnie poprawie po 5-7 dniach leczenia steroidami, wówczas uważa się, że jest ona oporna na steroidy. Różne czynniki, które są badane od dwóch dekad jako terapia drugiego rzutu, obejmują niskodawkową MTX, MMF, fotoferezę pozaustrojową, celowanie w IL-2R, terapię przeciwciałami przeciwko CD3, CD7, CD25, CD52, CD147, IL-2R, IL-1 i TNF-α (tj. bazyliksymab, daklizumab, denileukin, diftitox i alemtuzumab), koński ATG, etanercept, infliksymab i sirolimus, a ostatnio infuzje mezenchymalnych komórek macierzystych.

Mezenchymalne komórki macierzyste (MSC) definiuje się jako samoodnawiające się, multipotentne komórki progenitorowe, które mogą różnicować się w inne typy komórek pochodzenia mezodermalnego, takie jak adipocyty, osteocyty i chondrocyty. Komitet Mezenchymalnych i Tkankowych Komórek Macierzystych Międzynarodowego Towarzystwa Terapii Komórkowej opracował następujące minimalne kryteria definicji MSC: po pierwsze, przyleganie do plastiku; Po drugie, pozytywność dla cząsteczek powierzchniowych komórki CD105, CD73 i CD90 oraz ujemność dla CD45, CD34, CD14 lub CD11b, CD79a lub CD19 i antygenu ludzkich leukocytów (HLA)-DR; i po trzecie, zdolność do różnicowania się w osteoblasty, adipocyty i chondroblasty w standardowych warunkach różnicowania in vitro. Odkąd Le Blanc i współpracownicy po raz pierwszy zgłosili skuteczne leczenie pacjenta z ciężką ostrą GVHD przy użyciu haploidentycznych MSC innych firm w 2004 r., Wiele badań klinicznych na całym świecie opisało korzyści terapii MSC w GVHD.

Proponowany projekt to badanie kliniczne fazy I/II w jednej grupie, otwarte badanie interwencyjne. Celem jest obserwacja bezpieczeństwa i skuteczności dożylnego wstrzyknięcia ekspandowanych ex vivo komórek mezenchymalnych szpiku kostnego od zewnętrznego dawcy w leczeniu opornej na leczenie GVHD. Badanie będzie również dokumentować rodzaj i częstotliwość wszelkich zdarzeń niepożądanych lub skutków ubocznych, jeśli zostaną wykryte.