Perfusion allogénique de cellules souches mésenchymateuses de moelle osseuse chez des patients atteints de GVHD réfractaire aux stéroïdes

La greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques est devenue le premier choix de traitement pour de nombreux troubles hématologiques malins et non malins. Bien que de grands progrès aient été réalisés pour prévenir et minimiser les complications associées à la greffe, la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) reste une complication importante affectant ces résultats chez ces patients. Il s'agit d'une affection inflammatoire grave qui survient lorsque les tissus du receveur sont attaqués par les lymphocytes T du donneur à médiation immunitaire lors de la transplantation. La GVHD aiguë affecte principalement la peau, le tractus gastro-intestinal supérieur et inférieur, le foie et occasionnellement les yeux et la muqueuse buccale, tandis que la GVHD chronique ressemble davantage à des maladies auto-immunes dans ses symptômes cliniques. Ces symptômes peuvent être spécifiques à un organe ou généralisés à tout le corps.

La physiopathologie de la GVHD montre qu'elle comporte différentes phases. Dans la première phase, c'est-à-dire la phase afférente, des dommages au tissu hôte se produisent. Dans la deuxième phase, c'est-à-dire la phase d'induction et d'expansion, les cellules T du donneur sont déclenchées et activées par l'APC du receveur et du donneur ainsi que par les cytokines inflammatoires. Les lymphocytes T activés produisent de l'IL-2 et de l'IFN-γ (ou réponse Th1). La réponse immunitaire allogénique est amplifiée par l'IL-2, qui active davantage de cellules T et de réponses des cellules tueuses naturelles, déclenchant la libération de TNF-α par les macrophages et une inflammation supplémentaire endommageant la peau et l'intestin. La troisième phase, c'est-à-dire la phase effectrice, est caractérisée par des dommages cytotoxiques contre les cellules hôtes par des lymphocytes T donneurs activés médiés par l'interaction Fas-Fas ligand, la perforine-granzyme et le TNF-α. Ce dernier a un rôle central dans la physiopathologie en stimulant la production de cytokines (IL-1, IL-6, IL-10, IL-12 et TNF-α). Ce dérèglement conduit aux manifestations cliniques de la GVHD aiguë.

Les cellules impliquées dans la physiopathologie de la GVHD comprennent les lymphocytes T CD4+ ; pour maintenir l'expansion des lymphocytes T CD8+ qui médient la GVHD, les APC ; ceux-ci ont un rôle dans la phase d'initiation de la GVHD aiguë comme décrit dans les modèles murins et les cellules tueuses naturelles (NK) ; contribuent aux lésions tissulaires dans la phase effectrice en libérant des cytokines inflammatoires et de l'oxyde nitrique. Cependant, les cellules tueuses naturelles interviennent dans la mort cellulaire par deux voies importantes : l'apoptose médiée par le ligand Fas-Fas et la cytolyse médiée par la perforine-granzyme-B.

Les différences HLA entre le donneur et le receveur sont le principal prédicteur de la GVHD. D'autres facteurs affectant comprennent l'âge, l'incompatibilité de genre entre le donneur et le receveur, la différence mineure d'expression de l'antigène d'histocomapatabilité (mHA) dans une HSCT par ailleurs identique, l'âge du donneur, la source et la dose de cellules souches (PBSCT plus à risque que BM), l'intensité du conditionnement et la prophylaxie GVHD.

Les stéroïdes sont le traitement de première ligne pour les patients atteints de GVHD aiguë et sont le traitement standard pour la GVHD aiguë de grade II-IV. Les effets indésirables des glucocorticoïdes comprennent l'hypertension, l'hyperglycémie et la psychose, l'immunosuppression, les infections, la myopathie, l'ostéoporose et la nécrose avasculaire des os, les cataractes et la redistribution des graisses, etc. Si la GVHD aiguë ne s'améliore pas après 5 à 7 jours de traitement aux stéroïdes, elle est alors considérée comme réfractaire aux stéroïdes. Divers agents étudiés au cours des deux dernières décennies en tant que thérapie de deuxième intention comprennent le MTX à faible dose, le MMF, la photophérèse extracorporelle, le ciblage de l'IL-2R, la thérapie par anticorps contre les CD3, CD7, CD25, CD52, CD147, IL-2R, IL-1 , et TNF-α (c'est-à-dire basiliximab, daclizumab, dénileukine, diftitox et alemtuzumab), ATG de cheval, étanercept, infliximab et sirolimus et récemment des infusions de cellules souches mésenchymateuses.

Les cellules souches mésenchymateuses (CSM) sont définies comme des cellules progénitrices multipotentes auto-renouvelables ayant le potentiel de se différencier en d'autres types de cellules d'origine mésodermique, telles que les adipocytes, les ostéocytes et les chondrocytes. Le comité des cellules souches mésenchymateuses et tissulaires de la Société internationale de thérapie cellulaire a élaboré les critères minimaux de définition des CSM qui sont les suivants : premièrement, l'adhérence au plastique ; Deuxièmement, la positivité pour les molécules de surface cellulaire CD105, CD73 et CD90 et la négativité pour CD45, CD34, CD14 ou CD11b, CD79a ou CD19 et l'antigène leucocytaire humain (HLA)-DR ; et troisièmement, la capacité à se différencier en ostéoblastes, adipocytes et chondroblastes dans des conditions de différenciation in vitro standard. Depuis que Le Blanc et ses collègues ont signalé pour la première fois le traitement réussi d'un patient atteint de GVHD aiguë sévère à l'aide de MSC haploidentiques tiers en 2004, de nombreux essais cliniques dans le monde ont décrit les avantages de la thérapie MSC dans la GVHD.

Le projet proposé est un essai clinique de phase I/II d'un seul groupe, ouvert, conception d'étude interventionnelle. L'objectif est d'observer l'innocuité et l'efficacité de l'injection intraveineuse de cellules mésenchymateuses de moelle osseuse expansées ex vivo provenant d'un tiers donneur pour le traitement de la GVHD réfractaire. L'étude documentera également le type et la fréquence de tout événement indésirable ou effet secondaire, s'il est découvert.