Allogene infusie van mesenchymale stamcellen in het beenmerg bij patiënten met steroïde-refractaire GVHD

Allogene hematopoëtische stamceltransplantatie is de behandeling van eerste keuze geworden voor veel kwaadaardige en niet-kwaadaardige hematologische aandoeningen. Hoewel er grote vooruitgang is geboekt bij het voorkomen en minimaliseren van transplantatiegerelateerde complicaties, blijft graft-versus-host-ziekte (GVHD) een belangrijke complicatie die de uitkomst bij deze patiënten beïnvloedt. Het is een ernstige inflammatoire aandoening die ontstaat wanneer ontvangende weefsels worden aangevallen door immuungemedieerde donor-T-cellen tijdens transplantatie. Acute GVHD treft voornamelijk de huid, het bovenste en onderste deel van het maagdarmkanaal, de lever en soms het oog en het mondslijmvlies, terwijl chronische GVHD meer lijkt op auto-immuunziekten in zijn klinische symptomen. Deze symptomen kunnen orgaanspecifiek zijn of gegeneraliseerd door het hele lichaam.

De pathofysiologie van GVHD laat zien dat het verschillende fasen kent. In de eerste fase, dwz de afferente fase, treedt schade aan het gastheerweefsel op. In de tweede fase, d.w.z. de inductie- en expansiefase, worden donor-T-cellen getriggerd en geactiveerd door de APC van de ontvanger en de donor, evenals de inflammatoire cytokines. Geactiveerde T-cellen produceren IL-2 en IFN-γ (of Th1-respons). De allogene immuunrespons wordt versterkt door IL-2, dat meer T-cellen en natural killer cel-responsen activeert, macrofagen triggert om TNF-α af te geven en verdere ontstekingen beschadigen huid en darmen. De derde fase, d.w.z. effectorfase, wordt gekenmerkt door cytotoxische schade tegen gastheercellen door geactiveerde donor-T-cel-gemedieerde door Fas-Fas ligand-interactie, perforine-granzyme en TNF-a. Dit laatste speelt een centrale rol in de pathofysiologie en stimuleert de cytokineproductie (IL-1, IL-6, IL-10, IL-12 en TNF-α). Deze ontregeling leidt tot de klinische manifestaties van acute GVHD.

De cellen die betrokken zijn bij GVHD-pathofysiologie omvatten CD4+ T-cellen; voor het handhaven van de expansie van CD8+ T-cellen die GVHD, APC's mediëren; deze spelen een rol in de initiatiefase van acute GVHD zoals beschreven in muizenmodellen en Natural Killer (NK) -cellen; bijdragen aan weefselbeschadiging in de effectorfase door inflammatoire cytokines en stikstofmonoxide vrij te geven. Natural killer-cellen mediëren echter celdood via twee belangrijke routes: Fas-Fas-ligand-gemedieerde apoptose en perforine-granzyme-B-gemedieerde cytolyse.

HLA-verschillen tussen donor en ontvanger zijn de belangrijkste voorspeller van GVHD. Andere factoren die van invloed zijn, zijn onder meer leeftijd, mismatch tussen geslachten tussen donor en ontvanger, klein histocomapatabiliteitsantigeenexpressieverschil (mHA) in overigens identieke HSCT, donorleeftijd, bron en dosis stamcellen (PBSCT groter risico dan BM), intensiteit van conditionering en GVHD-profylaxe.

Steroïden zijn de eerstelijnstherapie voor acute GVHD-patiënten en zijn standaardbehandeling voor acute GVHD graad II-IV. Bijwerkingen van glucocorticoïden zijn hypertensie, hyperglycemie en psychose, immunosuppressie, infecties, myopathie, osteoporose en avasculaire necrose van bot, staar en herverdeling van vet enz. Als acute GVHD na 5-7 dagen behandeling met steroïden niet is verbeterd, wordt het beschouwd als steroïde-refractair. Verschillende agentia die de afgelopen twee decennia als tweedelijnstherapie worden onderzocht, zijn onder meer een lage dosis MTX, MMF, extracorporale fotoferese, IL-2R-targeting, antilichaamtherapie tegen CD3, CD7, CD25, CD52, CD147, IL-2R, IL-1 en TNF-α (d.w.z. basiliximab, daclizumab, denileukin, diftitox en alemtuzumab), paarden-ATG, etanercept, infliximab en sirolimus en recentelijk infusies van mesenchymale stamcellen.

Mesenchymale stamcellen (MSC's) worden gedefinieerd als zelfvernieuwende, multipotente voorlopercellen met het potentieel om te differentiëren in andere celtypen van mesodermale oorsprong, zoals adipocyten, osteocyten en chondrocyten. Het mesenchymale en weefselstamcelcomité van de International Society for Cellular Therapy heeft de minimale criteria voor de definitie van MSC's ontwikkeld, die als volgt zijn: ten eerste, vasthouden aan plastic; Ten tweede, positiviteit voor de celoppervlakmoleculen CD105, CD73 en CD90 en negativiteit voor CD45, CD34, CD14 of CD11b, CD79a of CD19, en humaan leukocytenantigeen (HLA)-DR; en ten derde, het vermogen om te differentiëren in osteoblasten, adipocyten en chondroblasten onder standaard in vitro differentiatieomstandigheden. Sinds Le Blanc en collega's in 2004 voor het eerst melding maakten van een succesvolle behandeling van een patiënt met ernstige acute GVHD met behulp van haplo-identieke MSC's van derden, hebben wereldwijd vele klinische onderzoeken de voordelen van MSC-therapie bij GVHD beschreven.

Het voorgestelde project is een fase I/II klinische studie met een enkelvoudige groep, open-label, interventionele onderzoeksopzet. Het doel is om de veiligheid en werkzaamheid te observeren van intraveneuze injectie van ex-vivo geëxpandeerde mesenchymale beenmergcellen van een derde partijdonor voor de behandeling van refractaire GVHD. De studie zal ook het type en de frequentie van eventuele bijwerkingen of bijwerkingen documenteren, indien ontdekt.