Allogen knoglemarv mesenkymale stamceller infusion hos patienter med steroid-refraktær GVHD

Allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation er blevet førstevalg af behandling for mange maligne og ikke-maligne hæmatologiske lidelser. Selvom der er gjort store fremskridt for at forebygge og minimere transplantationsassocierede komplikationer, er graft versus host disease (GVHD) alligevel en betydelig komplikation, der påvirker disse udfald hos disse patienter. Det er en alvorlig inflammatorisk tilstand, der opstår, når modtagervæv angribes af immunmedierede donor-T-celler under transplantation. Akut GVHD påvirker overvejende huden, den øvre og nedre mave-tarmkanal, leveren og lejlighedsvis øjet og mundslimhinden, mens kronisk GVHD minder mere om autoimmune lidelser i sine kliniske symptomer. Disse symptomer kan være organspecifikke eller generaliserede i hele kroppen.

Patofysiologien af ​​GVHD viser, at den har forskellige faser. I første fase, dvs. afferent fase, opstår der skade på værtsvæv. I anden fase, dvs. induktions- og ekspansionsfasen, udløses og aktiveres donor-T-celler af modtager- og donor-APC samt de inflammatoriske cytokiner. Aktiverede T-celler producerer IL-2 og IFN-y (eller Th1-respons). Allogen immunrespons forstærkes af IL-2, som aktiverer flere T-celler og naturlige dræbercelleresponser, hvilket udløser makrofager til at frigive TNF-α og yderligere inflammation beskadiger hud og tarm. Den tredje fase, dvs. effektorfase, er karakteriseret ved cytotoksisk beskadigelse mod værtsceller af aktiveret donor-T-celle-medieret gennem Fas-Fas-ligandinteraktion, perforin-granzyme og TNF-a. Sidstnævnte har en central rolle i patofysiologien og stimulerer cytokinproduktion (IL-1, IL-6, IL-10, IL-12 og TNF-α). Denne dysregulering fører til de kliniske manifestationer af akut GVHD.

Cellerne involveret i GVHD patofysiologi omfatter CD4+ T-celler; til opretholdelse af udvidelsen af ​​CD8+ T-celler, der medierer GVHD, APC'er; disse har en rolle i initieringsfasen af ​​akut GVHD som beskrevet i murine modeller og naturlige dræberceller (NK); bidrage til vævsskade i effektorfasen ved at frigive inflammatoriske cytokiner og nitrogenoxid. Naturlige dræberceller medierer imidlertid celledød ad to vigtige veje: Fas-Fas-ligand-medieret apoptose og perforin-granzyme-B-medieret cytolyse.

HLA-forskelle mellem donor og modtager er den vigtigste forudsigelse for GVHD. Andre påvirkende faktorer inkluderer alder, kønsmismatch mellem donor og modtager, mindre histokompatibilitetsantigenekspressionsforskel (mHA) i ellers identiske HSCT, donoralder, kilde og dosis af stamceller (PBSCT større risiko end BM), intensitet af konditionering og GVHD-profylakse.

Steroider er førstelinjebehandlingen til patienter med akut GVHD og er standardbehandling for grad II-IV akut GVHD. Bivirkninger af glukokortikoider omfatter hypertension hyperglykæmi og psykose, immunsuppression, infektioner, myopati, osteoporose og avaskulær nekrose af knogler, grå stær og fedtomfordeling osv. Hvis akut GVHD ikke er forbedret efter 5-7 dages behandling med steroider, betragtes det som steroid-refraktært. Forskellige midler, der er ved at blive undersøgt fra de sidste to årtier som andenlinjebehandling, omfatter lavdosis MTX, MMF, ekstrakorporal fotoferese, IL-2R-målretning, antistofterapi mod CD3, CD7, CD25, CD52, CD147, IL-2R, IL-1 og TNF-a (dvs. basiliximab, daclizumab, denileukin, diftitox og alemtuzumab), heste-ATG, etanercept, infliximab og sirolimus og nylige infusioner af mesenkymale stamceller.

Mesenkymale stamceller (MSC'er) defineres som selvfornyende, multipotente progenitorceller med potentiale til at differentiere til andre celletyper af mesodermal oprindelse, såsom adipocytter, osteocytter og chondrocytter. Mesenchymal and Tissue Stem Cell Committee under International Society for Cellular Therapy udviklede de minimale kriterier for definition af MSC'er, som er som følger: for det første, vedhæftning til plastik; For det andet positivitet for celleoverflademolekylerne CD105, CD73 og CD90 og negativitet for CD45, CD34, CD14 eller CD11b, CD79a eller CD19 og humant leukocytantigen (HLA)-DR; og for det tredje evnen til at differentiere til osteoblaster, adipocytter og chondroblaster under standard in vitro differentieringsbetingelser. Siden Le Blanc og kolleger første gang rapporterede vellykket behandling af en patient med svær akut GVHD ved hjælp af tredjeparts haploidentiske MSC'er i 2004, har mange kliniske forsøg verden over beskrevet fordelene ved MSC-terapi ved GVHD.

Det foreslåede projekt er et fase I/II klinisk forsøg med enkelt gruppe, åbent, interventionelt studiedesign. Målet er at observere sikkerheden og effektiviteten af ​​intravenøs injektion af ex-vivo ekspanderet knoglemarvs mesenkymale celler fra en tredjepartsdonor til behandling af refraktær GVHD. Undersøgelsen vil også dokumentere typen og hyppigheden af ​​enhver uønsket hændelse eller bivirkninger, hvis de opdages.