Allogen benmarg mesenkymale stamceller infusjon hos pasienter med steroid-refraktær GVHD

Allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon har blitt førstevalg av behandling for mange ondartede og ikke-maligne hematologiske lidelser. Selv om det er gjort store fremskritt for å forhindre og minimere transplantasjonsassosierte komplikasjoner, er graft versus host disease (GVHD) fortsatt en betydelig komplikasjon som påvirker disse utfallet hos disse pasientene. Det er en alvorlig betennelsestilstand som oppstår når mottakervev blir angrepet av immunmedierte donor-T-celler under transplantasjon. Akutt GVHD påvirker hovedsakelig huden, øvre og nedre GI-kanal, leveren og noen ganger øyet og munnslimhinnen, mens kronisk GVHD ligner mer på autoimmune lidelser i sine kliniske symptomer. Disse symptomene kan være organspesifikke eller generaliserte i hele kroppen.

Patofysiologien til GVHD viser at den har forskjellige faser. I første fase, dvs. afferent fase, oppstår skade på vertsvev. I andre fase, dvs. induksjons- og ekspansjonsfasen, utløses donor-T-celler og aktiveres av mottaker- og donor-APC samt de inflammatoriske cytokinene. Aktiverte T-celler produserer IL-2 og IFN-y (eller Th1-respons). Allogen immunrespons forsterkes av IL-2, som aktiverer flere T-celler og naturlige drepecelleresponser, som utløser makrofager til å frigjøre TNF-α og ytterligere betennelse skader hud og tarm. Den tredje fasen, dvs. effektorfasen, er preget av cytotoksisk skade mot vertsceller ved aktivert donor-T-celle-mediert gjennom Fas-Fas-ligandinteraksjon, perforin-granzym og TNF-α. Sistnevnte har en sentral rolle i patofysiologien, og stimulerer cytokinproduksjonen (IL-1, IL-6, IL-10, IL-12 og TNF-α). Denne dysreguleringen fører til de kliniske manifestasjonene av akutt GVHD.

Cellene involvert i GVHD patofysiologi inkluderer CD4+ T-celler; for å opprettholde utvidelsen av CD8+ T-celler som medierer GVHD, APCer; disse har en rolle i initieringsfasen av akutt GVHD som beskrevet i murine modeller og Natural Killer (NK) celler; bidra til vevsskade i effektorfasen ved å frigjøre inflammatoriske cytokiner og nitrogenoksid. Imidlertid medierer naturlige dreperceller celledød ved to viktige veier: Fas-Fas-ligand-mediert apoptose og perforin-granzyme-B-mediert cytolyse.

HLA-forskjeller mellom giver og mottaker er den viktigste prediktoren for GVHD. Andre påvirkende faktorer inkluderer alder, kjønnsmismatch mellom donor og mottaker, mindre histokompatibilitetsantigenekspresjonsforskjell (mHA) i ellers identisk HSCT, donoralder, kilde og dose av stamceller (PBSCT større risiko enn BM), intensiteten av kondisjonering og GVHD-profylakse.

Steroider er førstelinjebehandlingen for akutte GVHD-pasienter og er standardbehandling for grad II-IV akutt GVHD. Bivirkninger av glukokortikoider inkluderer hypertensjon hyperglykemi og psykose, immunsuppresjon, infeksjoner, myopati, osteoporose og avaskulær nekrose av bein, grå stær og omfordeling av fett etc. Hvis akutt GVHD ikke er forbedret etter 5-7 dagers behandling med steroider, anses det som steroid-refraktært. Ulike midler som blir undersøkt fra de siste to tiårene som andrelinjebehandling inkluderer lavdose MTX, MMF, ekstrakorporal fotoferese, IL-2R-målretting, antistoffterapi mot CD3, CD7, CD25, CD52, CD147, IL-2R, IL-1 , og TNF-α (dvs. basiliximab, daclizumab, denileukin, diftitox og alemtuzumab), heste-ATG, etanercept, infliximab og sirolimus og nylig infusjoner av mesenkymale stamceller.

Mesenkymale stamceller (MSCs) er definert som selvfornyende, multipotente stamceller med potensial til å differensiere til andre celletyper av mesodermal opprinnelse, slik som adipocytter, osteocytter og kondrocytter. Mesenkymal- og vevstamcellekomiteen i International Society for Cellular Therapy utviklet minimumskriteriene for definisjon av MSC-er som er som følger: først, adherence til plast; For det andre positivitet for celleoverflatemolekylene CD105, CD73 og CD90 og negativitet for CD45, CD34, CD14 eller CD11b, CD79a eller CD19, og humant leukocyttantigen (HLA)-DR; og for det tredje, evnen til å differensiere til osteoblaster, adipocytter og kondroblaster under standard in vitro differensieringsbetingelser. Siden Le Blanc og kollegene først rapporterte vellykket behandling av en pasient med alvorlig akutt GVHD ved bruk av tredjeparts haploidentiske MSC-er i 2004, har mange kliniske studier over hele verden beskrevet fordelene med MSC-terapi ved GVHD.

Det foreslåtte prosjektet er en fase I/II klinisk studie av enkeltgruppe, åpen etikett, intervensjonsstudiedesign. Målet er å observere sikkerheten og effekten av intravenøs injeksjon av ex-vivo utvidede benmargsmesenkymale celler fra en tredjepartsgiver for behandling av refraktær GVHD. Studien vil også dokumentere typen og hyppigheten av eventuelle uønskede hendelser eller bivirkninger, hvis de oppdages.