Allogeenisten luuytimen mesenkymaalisten kantasolujen infuusio potilailla, joilla on steroideille resistentti GVHD

Allogeenisestä hematopoieettisesta kantasolusiirrosta on tullut monien pahanlaatuisten ja ei-pahanlaatuisten hematologisten sairauksien ensimmäinen hoitovaihtoehto. Vaikka siirtoon liittyvien komplikaatioiden ehkäisyssä ja minimoimisessa on edistytty paljon, siirrännäinen isäntäsairaus (GVHD) on edelleen merkittävä komplikaatio, joka vaikuttaa näiden potilaiden lopputulokseen. Se on vakava tulehdustila, joka syntyy, kun immuunivälitteiset luovuttajan T-solut hyökkäävät vastaanottajan kudoksiin siirron aikana. Akuutti GVHD vaikuttaa pääasiassa ihoon, ylempään ja alempaan ruoansulatuskanavaan, maksaan ja joskus silmiin ja suun limakalvoihin, kun taas krooninen GVHD muistuttaa kliinisiltä oireiltaan enemmän autoimmuunisairauksia. Nämä oireet voivat olla elinkohtaisia ​​tai yleisiä koko kehossa.

GVHD:n patofysiologia osoittaa, että sillä on eri vaiheita. Ensimmäisessä vaiheessa, eli afferenttivaiheessa, tapahtuu isäntäkudoksen vaurio. Toisessa vaiheessa eli induktio- ja laajennusvaiheessa vastaanottajan ja luovuttajan APC sekä tulehdussytokiinit laukaisevat ja aktivoivat luovuttajan T-soluja. Aktivoidut T-solut tuottavat IL-2:ta ja IFN-y:ta (tai Th1-vastetta). IL-2 vahvistaa allogeenistä immuunivastetta, joka aktivoi enemmän T-soluja ja luonnollisia tappajasoluvasteita, laukaisee makrofageja vapauttamaan TNF-α:aa ja lisää tulehdusta vahingoittaa ihoa ja suolistoa. Kolmannelle faasille, eli efektorifaasille, on tunnusomaista sytotoksinen vaurio isäntäsoluja vastaan ​​aktivoituneen luovuttajan T-solun välityksellä, joka välittyy Fas-Fas-ligandivuorovaikutuksen, perforiini-grantsyymin ja TNF-a:n kautta. Jälkimmäisellä on keskeinen rooli patofysiologiassa, sillä se stimuloi sytokiinien tuotantoa (IL-1, IL-6, IL-10, IL-12 ja TNF-a). Tämä säätelyhäiriö johtaa akuutin GVHD:n kliinisiin ilmenemismuotoihin.

GVHD-patofysiologiaan osallistuvat solut sisältävät CD4+ T-solut; GVHD:tä, APC:itä välittävien CD8+ T-solujen kasvun ylläpitämiseen; niillä on rooli akuutin GVHD:n aloitusvaiheessa, kuten on kuvattu hiirimalleissa ja Natural killer (NK) -soluissa; edistää kudosvaurioita efektorivaiheessa vapauttamalla tulehdussytokiineja ja typpioksidia. Luonnolliset tappajasolut välittävät kuitenkin solukuolemaa kahdella tärkeällä reitillä: Fas-Fas-ligandi-välitteisellä apoptoosilla ja perforiini-grantsyymi-B-välitteisellä sytolyysillä.

HLA-erot luovuttajan ja vastaanottajan välillä ovat GVHD:n tärkein ennustaja. Muita vaikuttavia tekijöitä ovat ikä, sukupuolen välinen epäsuhta luovuttajan ja vastaanottajan välillä, pieni histocomapatability antigeenin ilmentymisero (mHA) muuten identtisessä HSCT:ssä, luovuttajan ikä, kantasolujen lähde ja annos (PBSCT:n riski suurempi kuin BM), ehdottelun intensiteetti ja GVHD-profylaksia.

Steroidit ovat ensisijainen hoito akuuteille GVHD-potilaille, ja ne ovat luokan II-IV akuutin GVHD:n standardihoitoa. Glukokortikoidien haittavaikutuksia ovat verenpainetauti, hyperglykemia ja psykoosi, immunosuppressio, infektiot, myopatia, osteoporoosi ja luun avaskulaarinen nekroosi, kaihi ja rasvan uudelleenjakautuminen jne. Jos akuutti GVHD ei parane 5-7 päivän steroidihoidon jälkeen, sitä pidetään steroideille vastustuskykyisenä. Erilaisia ​​aineita, joita tutkitaan kahden viime vuosikymmenen ajalta toisen linjan hoitona, ovat pieniannoksinen MTX, MMF, kehonulkoinen fotofereesi, IL-2R-kohdistus, vasta-ainehoito CD3:a, CD7:tä, CD25:tä, CD52:ta, CD147:ää, IL-2R:ää, IL-1:tä vastaan. ja TNF-α (eli basiliksimabi, daklitsumabi, denileukiini, diftitox ja alemtutsumabi), hevosen ATG, etanersepti, infliksimabi ja sirolimuusi sekä äskettäin mesenkymaalisten kantasolujen infuusiot.

Mesenkymaaliset kantasolut (MSC:t) määritellään itsestään uusiutuviksi, multipotenteiksi esisoluiksi, joilla on potentiaalia erilaistua muiksi mesodermaalista alkuperää oleviksi solutyypeiksi, kuten rasvasoluiksi, osteosyyteiksi ja kondrosyyteiksi. Kansainvälisen soluterapiayhdistyksen mesenkymaalisten ja kudosten kantasolukomitea kehitti MSC:iden määrittelyn vähimmäiskriteerit, jotka ovat seuraavat: ensinnäkin kiinnittyminen muoviin; Toiseksi positiivisuus solun pintamolekyyleille CD105, CD73 ja CD90 ja negatiivisuus CD45:lle, CD34:lle, CD14:lle tai CD11b:lle, CD79a:lle tai CD19:lle ja ihmisen leukosyyttiantigeenille (HLA)-DR; ja kolmanneksi kyky erilaistua osteoblasteiksi, adiposyyteiksi ja kondroblasteiksi normaaleissa in vitro -erilaistumisolosuhteissa. Siitä lähtien, kun Le Blanc ja kollegat raportoivat ensimmäisen kerran onnistuneesta hoidosta vaikeaa akuuttia GVHD:tä sairastavalle potilaalle kolmannen osapuolen haploidenttisilla MSC:illä vuonna 2004, monet kliiniset tutkimukset maailmanlaajuisesti ovat kuvanneet MSC-hoidon hyödyt GVHD:ssä.

Ehdotettu hanke on vaiheen I/II kliininen yksittäinen ryhmätutkimus, avoin, interventiotutkimussuunnitelma. Tavoitteena on tarkkailla kolmannen osapuolen luovuttajan ex vivo laajennettujen luuytimen mesenkymaalisten solujen suonensisäisen injektion turvallisuutta ja tehokkuutta refraktorisen GVHD:n hoidossa. Tutkimus dokumentoi myös mahdollisten haittavaikutusten tai sivuvaikutusten tyypin ja esiintymistiheyden, jos niitä havaitaan.