Allogen infusion av mesenkymala stamceller hos benmärg hos patienter med steroidrefraktär GVHD

Allogen hematopoetisk stamcellstransplantation har blivit förstahandsvalet av behandling för många maligna och icke-maligna hematologiska sjukdomar. Även om stora framsteg har gjorts för att förebygga och minimera transplantationsrelaterade komplikationer, förblir transplantat mot värdsjukdom (GVHD) en betydande komplikation som påverkar resultatet hos dessa patienter. Det är ett allvarligt inflammatoriskt tillstånd som uppstår när mottagarvävnader attackeras av immunförmedlade donator-T-celler under transplantation. Akut GVHD påverkar främst huden, övre och nedre mag-tarmkanalen, levern och ibland ögat och munslemhinnan, medan kronisk GVHD liknar mer autoimmuna sjukdomar i sina kliniska symtom. Dessa symtom kan vara organspecifika eller generaliserade i hela kroppen.

Patofysiologin för GVHD visar att den har olika faser. I den första fasen, dvs den afferenta fasen, inträffar skada på värdvävnaden. I den andra fasen, dvs induktions- och expansionsfasen, triggas och aktiveras donator-T-celler av mottagarens och donatorns APC såväl som de inflammatoriska cytokinerna. Aktiverade T-celler producerar IL-2 och IFN-y (eller Th1-svar). Allogent immunsvar förstärks av IL-2, som aktiverar fler T-celler och naturliga mördarcellsvar, vilket utlöser makrofager att frigöra TNF-α och ytterligare inflammation skadar hud och tarm. Den tredje fasen, dvs effektorfasen, kännetecknas av cytotoxisk skada mot värdceller genom aktiverad donator-T-cell-medierad genom Fas-Fas-ligandinteraktion, perforin-granzym och TNF-a. Den senare har en central roll i patofysiologin och stimulerar cytokinproduktion (IL-1, IL-6, IL-10, IL-12 och TNF-α). Denna dysreglering leder till de kliniska manifestationerna av akut GVHD.

Cellerna involverade i GVHD patofysiologi inkluderar CD4+ T-celler; för att upprätthålla expansionen av CD8+ T-celler som förmedlar GVHD, APC; dessa har en roll i initieringsfasen av akut GVHD som beskrivs i murina modeller och naturliga mördarceller (NK); bidra till vävnadsskada i effektorfasen genom att frisätta inflammatoriska cytokiner och kväveoxid. Naturliga mördarceller medierar emellertid celldöd genom två viktiga vägar: Fas-Fas-ligand-medierad apoptos och perforin-granzym-B-medierad cytolys.

HLA-skillnader mellan givare och mottagare är den viktigaste prediktorn för GVHD. Andra påverkande faktorer inkluderar ålder, könsfel mellan givare och mottagare, mindre skillnad i histokompatibilitetsantigenexpression (mHA) i annars identisk HSCT, donatorålder, källa och dos av stamceller (PBSCT större risk än BM), konditioneringsintensitet och GVHD-profylax.

Steroider är förstahandsbehandlingen för patienter med akut GVHD och är standardbehandling för grad II-IV akut GVHD. Biverkningar av glukokortikoider inkluderar hypertoni hyperglykemi och psykos, immunsuppression, infektioner, myopati, osteoporos och avaskulär nekros av ben, grå starr och fettomfördelning etc. Om akut GVHD inte förbättras efter 5-7 dagars behandling med steroider anses det vara steroidrefraktärt. Olika medel som undersöks under de senaste två decennierna som andrahandsterapi inkluderar lågdos MTX, MMF, extrakorporeal fotoferes, IL-2R-målsökning, antikroppsterapi mot CD3, CD7, CD25, CD52, CD147, IL-2R, IL-1 och TNF-a (dvs basiliximab, daclizumab, denileukin, diftitox och alemtuzumab), häst-ATG, etanercept, infliximab och sirolimus och nyligen infusioner av mesenkymala stamceller.

Mesenkymala stamceller (MSC) definieras som självförnyande, multipotenta progenitorceller med potential att differentiera till andra celltyper av mesodermalt ursprung, såsom adipocyter, osteocyter och kondrocyter. Mesenkymal- och vävnadsstamcellskommittén vid International Society for Cellular Therapy utvecklade de minimala kriterierna för definition av MSC:er som är följande: först, vidhäftning till plast; För det andra, positivitet för cellytemolekylerna CD105, CD73 och CD90 och negativitet för CD45, CD34, CD14 eller CD11b, CD79a eller CD19, och humant leukocytantigen (HLA)-DR; och för det tredje, förmågan att differentiera till osteoblaster, adipocyter och kondroblaster under standardiserade in vitro-differentieringsförhållanden. Sedan Le Blanc och kollegor först rapporterade framgångsrik behandling av en patient med allvarlig akut GVHD med hjälp av haploidentiska MSC:er från tredje part 2004, har många kliniska prövningar världen över beskrivit fördelarna med MSC-terapi vid GVHD.

Det föreslagna projektet är en fas I/II klinisk prövning av en grupp, öppen, interventionell studiedesign. Syftet är att observera säkerheten och effekten av intravenös injektion av ex-vivo expanderade benmärgs mesenkymala celler från en tredjepartsgivare för behandling av refraktär GVHD. Studien kommer också att dokumentera typen och frekvensen av eventuella biverkningar eller biverkningar, om de upptäcks.