类固醇难治性 GVHD 患者的同种异体骨髓间充质干细胞输注

异基因造血干细胞移植已成为许多恶性和非恶性血液病的首选治疗方法。 尽管在预防和减少移植相关并发症方面取得了很大进展，但移植物抗宿主病 (GVHD) 仍然是影响这些患者预后的重要并发症。 这是一种严重的炎症，当受体组织在移植过程中受到免疫介导的供体 T 细胞的攻击时会出现这种情况。 急性 GVHD 主要影响皮肤、上下胃肠道、肝脏，偶尔影响眼睛和口腔粘膜，而慢性 GVHD 的临床症状更类似于自身免疫性疾病。 这些症状可以是器官特异性的，也可以是全身性的。

GVHD的病理生理学表明它有不同的阶段。 在第一阶段，即传入阶段，对宿主组织造成损害。 在第二阶段，即诱导和扩增阶段，供体 T 细胞被受体和供体 APC 以及炎性细胞因子触发和激活。 活化的 T 细胞产生 IL-2 和 IFN-γ（或 Th1 反应）。 同种异体免疫反应被 IL-2 放大，激活更多的 T 细胞和自然杀伤细胞反应，引发巨噬细胞释放 TNF-α，进一步的炎症损害皮肤和肠道。 第三阶段，即效应阶段，其特征是通过 Fas-Fas 配体相互作用、穿孔素-颗粒酶和 TNF-α 介导的活化供体 T 细胞对宿主细胞造成细胞毒性损伤。 后者在病理生理学中起着核心作用，刺激细胞因子的产生（IL-1、IL-6、IL-10、IL-12 和 TNF-α）。 这种失调导致急性 GVHD 的临床表现。

参与GVHD病理生理的细胞包括CD4+T细胞；用于维持介导 GVHD、APC 的 CD8+ T 细胞的扩增；如小鼠模型和自然杀伤 (NK) 细胞中所述，它们在急性 GVHD 的起始阶段起作用；通过释放炎性细胞因子和一氧化氮促进效应期的组织损伤。 然而，自然杀伤细胞通过两个重要途径介导细胞死亡：Fas-Fas-配体介导的细胞凋亡和穿孔素-颗粒酶-B 介导的细胞溶解。

供体和受体之间的 HLA 差异是 GVHD 的主要预测因子。 其他影响因素包括年龄、供体和受体之间的性别不匹配、在其他方面相同的 HSCT 中轻微的组织相容性抗原表达差异 (mHA)、供体年龄、干细胞来源和剂量（PBSCT 比 BM 风险更大）、调节强度和 GVHD 预防。

类固醇是急性 GVHD 患者的一线治疗，也是 II-IV 级急性 GVHD 的标准治疗。 糖皮质激素的副作用包括高血压、高血糖和精神病、免疫抑制、感染、肌病、骨质疏松和骨缺血坏死、白内障和脂肪重新分布等。 如果用类固醇治疗 5-7 天后急性 GVHD 没有改善，则认为它是类固醇难治性的。 过去二十年作为二线疗法研究的各种药物包括低剂量 MTX、MMF、体外光分离疗法、IL-2R 靶向、针对 CD3、CD7、CD25、CD52、CD147、IL-2R、IL-1 的抗体疗法和 TNF-α（即巴利昔单抗、达珠单抗、地尼白介素、diftitox 和阿仑单抗）、马 ATG、依那西普、英夫利昔单抗和西罗莫司以及最近的间充质干细胞输注。

间充质干细胞 (MSC) 被定义为自我更新的多能祖细胞，具有分化成中胚层起源的其他细胞类型的潜力，例如脂肪细胞、骨细胞和软骨细胞。 国际细胞治疗学会的间充质和组织干细胞委员会制定了MSC定义的最低标准如下：第一，粘附塑料；其次，细胞表面分子 CD105、CD73 和 CD90 呈阳性，CD45、CD34、CD14 或 CD11b、CD79a 或 CD19 以及人类白细胞抗原 (HLA)-DR 呈阴性；第三，在标准体外分化条件下分化成成骨细胞、脂肪细胞和成软骨细胞的能力。 自从 Le Blanc 及其同事于 2004 年首次报告使用第三方半相合 MSC 成功治疗一名患有严重急性 GVHD 的患者以来，全球许多临床试验都描述了 MSC 治疗 GVHD 的益处。

拟议项目是单组、开放标签、介入研究设计的 I/II 期临床试验。 目的是观察静脉注射来自第三方供体的体外扩增的骨髓间充质细胞治疗难治性 GVHD 的安全性和有效性。 如果发现，该研究还将记录任何不良事件或副作用的类型和频率。