Infusion allogener mesenchymaler Knochenmarkstammzellen bei Patienten mit steroidrefraktärer GVHD

Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation ist für viele maligne und nicht maligne hämatologische Erkrankungen zur ersten Wahl der Behandlung geworden. Obwohl große Fortschritte bei der Prävention und Minimierung von Transplantationskomplikationen erzielt wurden, bleibt die Graft-versus-Host-Disease (GVHD) eine signifikante Komplikation, die das Ergebnis bei diesen Patienten beeinflusst. Es handelt sich um eine schwere entzündliche Erkrankung, die entsteht, wenn das Empfängergewebe während der Transplantation von immunvermittelten Spender-T-Zellen angegriffen wird. Die akute GVHD betrifft überwiegend die Haut, den oberen und unteren Gastrointestinaltrakt, die Leber und gelegentlich das Auge und die Mundschleimhaut, während die chronische GVHD in ihren klinischen Symptomen eher Autoimmunerkrankungen ähnelt. Diese Symptome können organspezifisch oder im ganzen Körper generalisiert sein.

Die Pathophysiologie der GVHD zeigt, dass sie verschiedene Phasen hat. In der ersten Phase, d. h. der afferenten Phase, tritt eine Schädigung des Wirtsgewebes auf. In der zweiten Phase, d. h. Induktions- und Expansionsphase, werden Spender-T-Zellen durch Empfänger- und Spender-APC sowie die entzündlichen Zytokine getriggert und aktiviert. Aktivierte T-Zellen produzieren IL-2 und IFN-γ (oder Th1-Antwort). Die allogene Immunantwort wird durch IL-2 verstärkt, das mehr T-Zellen und natürliche Killerzellreaktionen aktiviert, wodurch Makrophagen zur Freisetzung von TNF-α veranlasst werden und weitere Entzündungen Haut und Darm schädigen. Die dritte Phase, d. h. die Effektorphase, ist durch eine zytotoxische Schädigung von Wirtszellen durch aktivierte Spender-T-Zellen gekennzeichnet, die durch eine Fas-Fas-Ligandenwechselwirkung, Perforin-Granzym und TNF-&agr; vermittelt wird. Letzteres spielt eine zentrale Rolle in der Pathophysiologie und stimuliert die Cytokinproduktion (IL-1, IL-6, IL-10, IL-12 und TNF-α). Diese Dysregulation führt zu den klinischen Manifestationen einer akuten GVHD.

Die an der GVHD-Pathophysiologie beteiligten Zellen umfassen CD4+-T-Zellen; zur Aufrechterhaltung der Expansion von CD8+ T-Zellen, die GVHD vermitteln, APCs; diese spielen eine Rolle in der Initiationsphase von akuter GVHD, wie in Mausmodellen und natürlichen Killerzellen (NK) beschrieben; tragen in der Effektorphase zur Gewebeschädigung bei, indem sie entzündliche Zytokine und Stickstoffmonoxid freisetzen. Natürliche Killerzellen vermitteln jedoch den Zelltod über zwei wichtige Wege: Fas-Fas-Ligand-vermittelte Apoptose und Perforin-Granzym-B-vermittelte Zytolyse.

HLA-Unterschiede zwischen Spender und Empfänger sind der Hauptprädiktor für GVHD. Andere beeinflussende Faktoren sind Alter, geschlechtsspezifische Diskrepanz zwischen Spender und Empfänger, geringfügige Histokompatibilitäts-Antigenexpressionsunterschiede (mHA) bei ansonsten identischer HSCT, Spenderalter, Quelle und Dosis der Stammzellen (PBSCT höheres Risiko als BM), Intensität der Konditionierung und GVHD-Prophylaxe.

Steroide sind die Therapie der ersten Wahl für akute GVHD-Patienten und sind die Standardbehandlung für akute GVHD Grad II-IV. Zu den Nebenwirkungen von Glukokortikoiden gehören Hypertonie, Hyperglykämie und Psychose, Immunsuppression, Infektionen, Myopathie, Osteoporose und avaskuläre Nekrose des Knochens, Katarakte und Fettumverteilung usw. Wenn sich die akute GVHD nach 5-7 Tagen Behandlung mit Steroiden nicht bessert, wird sie als steroidrefraktär angesehen. Verschiedene Wirkstoffe, die seit zwei Jahrzehnten als Zweitlinientherapie untersucht werden, umfassen niedrig dosiertes MTX, MMF, extrakorporale Photopherese, IL-2R-Targeting, Antikörpertherapie gegen CD3, CD7, CD25, CD52, CD147, IL-2R, IL-1 und TNF-α (d. h. Basiliximab, Daclizumab, Denileukin, Diftitox und Alemtuzumab), Pferde-ATG, Etanercept, Infliximab und Sirolimus und kürzlich Infusionen von mesenchymalen Stammzellen.

Mesenchymale Stammzellen (MSCs) sind definiert als sich selbst erneuernde, multipotente Vorläuferzellen mit dem Potenzial, sich in andere Zelltypen mesodermalen Ursprungs, wie Adipozyten, Osteozyten und Chondrozyten, zu differenzieren. Das Mesenchymal and Tissue Stem Cell Committee der International Society for Cellular Therapy entwickelte die folgenden Mindestkriterien für die Definition von MSCs: erstens, Anhaftung an Kunststoff; Zweitens Positivität für die Zelloberflächenmoleküle CD105, CD73 und CD90 und Negativität für CD45, CD34, CD14 oder CD11b, CD79a oder CD19 und menschliches Leukozytenantigen (HLA)-DR; und drittens die Fähigkeit zur Differenzierung in Osteoblasten, Adipozyten und Chondroblasten unter Standard-in-vitro-Differenzierungsbedingungen. Seit Le Blanc und Kollegen im Jahr 2004 erstmals über die erfolgreiche Behandlung eines Patienten mit schwerer akuter GVHD mit haploidentischen MSCs von Drittanbietern berichteten, haben viele klinische Studien weltweit die Vorteile der MSC-Therapie bei GVHD beschrieben.

Das vorgeschlagene Projekt ist eine klinische Phase-I/II-Studie mit offenem, interventionellem Einzelgruppen-Studiendesign. Ziel ist es, die Sicherheit und Wirksamkeit der intravenösen Injektion von ex-vivo expandierten mesenchymalen Knochenmarkszellen eines Drittspenders zur Behandlung von refraktärer GVHD zu beobachten. Die Studie wird auch die Art und Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen oder Nebenwirkungen dokumentieren, falls sie entdeckt werden.