스테로이드 불응성 이식편대숙주병 환자의 동종이계 골수 중간엽 줄기세포 주입

동종 조혈 줄기 세포 이식은 많은 악성 및 비악성 혈액학적 장애에 대한 치료의 첫 번째 선택이 되었습니다. 이식 관련 합병증을 예방하고 최소화하는 데 큰 진전이 있었지만 이식편대숙주병(GVHD)은 이러한 환자의 결과에 영향을 미치는 중요한 합병증으로 남아 있습니다. 이식하는 동안 수혜자 조직이 면역 매개 기증자 T 세포에 의해 공격받을 때 발생하는 심각한 염증 상태입니다. 급성 GVHD는 주로 피부, 상부 및 하부 위장관, 간, 때때로 눈 및 구강 점막에 영향을 미치는 반면, 만성 GVHD는 임상 증상에서 자가면역 질환과 더 유사합니다. 이러한 증상은 기관에 따라 다르거나 전신에 걸쳐 일반화될 수 있습니다.

GVHD의 병리 생리학은 그것이 다른 단계를 가지고 있음을 보여줍니다. 첫 번째 단계, 즉 구심성 단계에서는 숙주 조직에 손상이 발생합니다. 두 번째 단계, 즉 유도 및 확장 단계에서 기증자 T 세포는 염증성 사이토카인뿐만 아니라 수용자 및 기증자 APC에 의해 유발되고 활성화됩니다. 활성화된 T 세포는 IL-2 및 IFN-γ(또는 Th1 반응)를 생성합니다. 동종 면역 반응은 IL-2에 의해 증폭되어 더 많은 T 세포와 자연 살해 세포 반응을 활성화하여 대식세포가 TNF-α를 방출하도록 촉발하고 추가 염증은 피부와 내장을 손상시킵니다. 세 번째 단계, 즉 이펙터 단계는 Fas-Fas 리간드 상호작용, 퍼포린-그랜자임 및 TNF-α를 통해 매개되는 활성화된 기증자 T 세포에 의한 숙주 세포에 대한 세포독성 손상을 특징으로 합니다. 후자는 사이토카인 생산을 자극하는 병태생리학에서 중심적인 역할을 합니다(IL-1, IL-6, IL-10, IL-12 및 TNF-α). 이 조절 장애는 급성 GVHD의 임상 증상으로 이어집니다.

GVHD 병태생리에 관여하는 세포는 CD4+ T 세포; GVHD, APC를 매개하는 CD8+ T 세포의 확장을 유지하기 위해; 이들은 쥐 모델 및 자연 살해(NK) 세포에서 설명된 바와 같이 급성 GVHD의 개시 단계에서 역할을 합니다. 염증성 사이토카인과 산화질소를 방출하여 이펙터 단계에서 조직 손상에 기여합니다. 그러나 자연 살해 세포는 Fas-Fas-리간드-매개 세포사멸 및 퍼포린-그랜자임-B-매개 세포용해라는 두 가지 중요한 경로에 의해 세포 사멸을 매개합니다.

기증자와 수혜자 간의 HLA 차이는 GVHD의 주요 예측 인자입니다. 기타 영향을 미치는 요인으로는 연령, 기증자와 수혜자 간의 성별 불일치, 다른 점은 동일한 조혈모세포이식에서의 경미한 조직형상 항원 발현 차이(mHA), 기증자 연령, 줄기세포의 공급원 및 용량(BM보다 위험이 더 큰 PBSCT), 컨디셔닝 강도 및 GVHD 예방이 있습니다.

스테로이드는 급성 GVHD 환자를 위한 1차 요법이며 등급 II-IV 급성 GVHD의 표준 치료법입니다. 글루코코르티코이드의 부작용으로는 고혈압 고혈당증 및 정신병, 면역억제, 감염, 근병증, 골다공증 및 뼈의 무혈성 괴사, 백내장 및 지방 재분포 등이 있습니다. 급성 GVHD가 스테로이드 치료 5-7일 후에도 호전되지 않으면 스테로이드 불응성으로 간주됩니다. 지난 20년 동안 2차 요법으로 연구되고 있는 다양한 제제에는 저용량 MTX, MMF, 체외 광분리술, IL-2R 표적화, CD3, CD7, CD25, CD52, CD147, IL-2R, IL-1에 대한 항체 요법이 포함됩니다. , 및 TNF-α(즉, 바실리시맙, 다클리주맙, 데닐류킨, 디프티톡스 및 알렘투주맙), 말 ATG, 에타너셉트, 인플릭시맙 및 시롤리무스 및 최근 중간엽 줄기 세포의 주입.

중간엽 줄기세포(MSC)는 지방세포, 골세포 및 연골세포와 같은 중배엽 기원의 다른 세포 유형으로 분화할 가능성이 있는 자가 재생, 다능 전구 세포로 정의됩니다. International Society for Cellular Therapy의 Mesenchymal and Tissue Stem Cell Committee는 MSC 정의에 대한 최소 기준을 다음과 같이 개발했습니다. 첫째, 플라스틱 준수; 둘째, 세포 표면 분자 CD105, CD73 및 CD90에 대한 양성 및 CD45, CD34, CD14 또는 CD11b, CD79a 또는 CD19 및 인간 백혈구 항원(HLA)-DR에 대한 음성; 셋째, 표준 체외 분화 조건 하에서 조골세포, 지방세포 및 연골모세포로 분화하는 능력. Le Blanc과 동료들이 2004년에 타사 일배체 MSC를 사용하여 중증 급성 GVHD 환자의 성공적인 치료를 처음 보고한 이후로 전 세계적으로 많은 임상 시험에서 GVHD에서 MSC 요법의 이점을 설명했습니다.

제안된 프로젝트는 단일 그룹, 오픈 라벨, 중재적 연구 디자인의 I/II상 임상 시험입니다. 목표는 난치성 GVHD 치료를 위해 제3자 기증자로부터 생체 외 확장된 골수 중간엽 세포의 정맥 주사의 안전성과 효능을 관찰하는 것입니다. 연구는 또한 발견된 경우 부작용이나 부작용의 유형과 빈도를 문서화합니다.