Infusão alogênica de células-tronco mesenquimais da medula óssea em pacientes com DECH refratária a esteroides

O transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas tornou-se a primeira escolha de tratamento para muitos distúrbios hematológicos malignos e não malignos. Embora um grande progresso tenha sido feito para prevenir e minimizar as complicações associadas ao transplante, a doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) continua sendo uma complicação significativa que afeta o resultado nesses pacientes. É uma condição inflamatória grave que surge quando os tecidos receptores são atacados por células T doadoras imunomediadas durante o transplante. A DECH aguda afeta predominantemente a pele, o trato gastrointestinal superior e inferior, o fígado e, ocasionalmente, o olho e a mucosa oral, enquanto a DECH crônica se assemelha mais a distúrbios autoimunes em seus sintomas clínicos. Esses sintomas podem ser específicos do órgão ou generalizados por todo o corpo.

A fisiopatologia da GVHD mostra que ela tem diferentes fases. Na primeira fase, ou seja, fase aferente, ocorre dano ao tecido hospedeiro. Na segunda fase, ou seja, fase de indução e expansão, as células T do doador são desencadeadas e ativadas pelo receptor e pelo doador APC, bem como pelas citocinas inflamatórias. As células T ativadas produzem IL-2 e IFN-γ (ou resposta Th1). A resposta imune alogênica é amplificada pela IL-2, que ativa mais células T e respostas de células natural killer, desencadeando macrófagos para liberar TNF-α e mais inflamação danifica a pele e o intestino. A terceira fase, ou seja, a fase efetora, é caracterizada por danos citotóxicos contra as células hospedeiras por células T doadoras ativadas mediadas pela interação do ligante Fas-Fas, perforina-granzima e TNF-α. Esta última tem papel central na fisiopatologia, estimulando a produção de citocinas (IL-1, IL-6, IL-10, IL-12 e TNF-α). Essa desregulação leva às manifestações clínicas da DECH aguda.

As células envolvidas na fisiopatologia da GVHD incluem células T CD4+; para manter a expansão de células T CD8+ que medeiam GVHD, APCs; estes têm papel na fase de iniciação da GVHD aguda conforme descrito em modelos murinos e células natural killer (NK); contribuem para o dano tecidual na fase efetora pela liberação de citocinas inflamatórias e óxido nítrico. No entanto, as células assassinas naturais medeiam a morte celular por duas vias importantes: apoptose mediada por ligante Fas-Fas e citólise mediada por perforina-granzima-B.

As diferenças de HLA entre doador e receptor são o principal preditor de GVHD. Outros fatores que afetam incluem idade, incompatibilidade de gênero entre doador e receptor, menor diferença de expressão de antígeno de histocomapatabilidade (mHA) em HSCT de outra forma idêntico, idade do doador, fonte e dose de células-tronco (PBSCT maior risco do que BM), intensidade de condicionamento e profilaxia de GVHD.

Os esteroides são a terapia de primeira linha para pacientes com DECH aguda e são o tratamento padrão para DECH aguda de grau II-IV. Os efeitos adversos dos glicocorticóides incluem hipertensão, hiperglicemia e psicose, imunossupressão, infecções, miopatia, osteoporose e necrose avascular do osso, catarata e redistribuição de gordura, etc. Se a GVHD aguda não melhorar após 5-7 dias de tratamento com esteróides, ela é considerada refratária a esteróides. Vários agentes que estão sendo investigados nas últimas duas décadas como terapia de segunda linha incluem baixa dose de MTX, MMF, fotoférese extracorpórea, direcionamento de IL-2R, terapia de anticorpos contra CD3, CD7, CD25, CD52, CD147, IL-2R, IL-1 , e TNF-α (isto é, basiliximabe, daclizumabe, denileucina, diftitox e alemtuzumabe), ATG de cavalo, etanercepte, infliximabe e sirolimus e recentemente infusões de células-tronco mesenquimais.

As células-tronco mesenquimais (MSCs) são definidas como células progenitoras multipotentes e autorrenováveis ​​com potencial para se diferenciar em outros tipos celulares de origem mesodérmica, como adipócitos, osteócitos e condrócitos. O Comitê de Células Tronco Mesenquimais e Teciduais da Sociedade Internacional de Terapia Celular desenvolveu os critérios mínimos para definição de MSCs que são os seguintes: primeiro, adesão ao plástico; Em segundo lugar, positividade para as moléculas de superfície celular CD105, CD73 e CD90 e negatividade para CD45, CD34, CD14 ou CD11b, CD79a ou CD19 e antígeno leucocitário humano (HLA)-DR; e terceiro, a capacidade de se diferenciar em osteoblastos, adipócitos e condroblastos sob condições padrão de diferenciação in vitro. Desde que Le Blanc e seus colegas relataram pela primeira vez o tratamento bem-sucedido de um paciente com GVHD agudo grave usando MSCs haploidênticas de terceiros em 2004, muitos ensaios clínicos em todo o mundo descreveram os benefícios da terapia com MSC em GVHD.

O projeto proposto é um ensaio clínico de fase I/II de grupo único, rótulo aberto, design de estudo intervencional. O objetivo é observar a segurança e a eficácia da injeção intravenosa de células mesenquimais de medula óssea expandidas ex-vivo de um doador terceirizado para o tratamento de DECH refratária. O estudo também documentará o tipo e a frequência de qualquer evento adverso ou efeito colateral, se descoberto.