Allogén csontvelő-mezenchimális őssejt-infúzió szteroid-refrakter GVHD-ben szenvedő betegeknél

Az allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció számos rosszindulatú és nem rosszindulatú hematológiai rendellenesség első számú kezelési módja lett. Bár nagy előrelépés történt a transzplantációval kapcsolatos szövődmények megelőzése és minimalizálása terén, a graft versus host betegség (GVHD) továbbra is jelentős szövődmény, amely befolyásolja ezeknek a betegeknek a kimenetelét. Ez egy súlyos gyulladásos állapot, amely akkor lép fel, amikor a recipiens szöveteket immunmediált donor T-sejtek támadják meg a transzplantáció során. Az akut GVHD túlnyomórészt a bőrt, a felső és alsó GI-traktust, a májat, esetenként a szemet és a szájnyálkahártyát érinti, míg a krónikus GVHD klinikai tüneteiben inkább az autoimmun betegségekre hasonlít. Ezek a tünetek szervspecifikusak vagy általánosak lehetnek az egész testben.

A GVHD patofiziológiája azt mutatja, hogy különböző fázisai vannak. Az első fázisban, azaz az afferens fázisban a gazdaszövet károsodása következik be. A második fázisban, azaz az indukciós és expanziós fázisban a donor T-sejteket a recipiens és donor APC, valamint a gyulladásos citokinek váltják ki és aktiválják. Az aktivált T-sejtek IL-2-t és IFN-y-t (vagy Th1 választ) termelnek. Az allogén immunválaszt erősíti az IL-2, amely több T-sejtet és természetes ölősejt-választ aktivál, a makrofágokat TNF-α felszabadítására készteti, és a további gyulladás károsítja a bőrt és a bélrendszert. A harmadik fázist, azaz az effektor fázist a gazdasejtek elleni citotoxikus károsodás jellemzi, amelyet az aktivált donor T-sejt Fas-Fas ligandum kölcsönhatás, perforin-granzim és TNF-α közvetít. Ez utóbbi központi szerepet játszik a patofiziológiában, serkenti a citokintermelést (IL-1, IL-6, IL-10, IL-12 és TNF-α). Ez a diszreguláció az akut GVHD klinikai megnyilvánulásaihoz vezet.

A GVHD patofiziológiájában részt vevő sejtek közé tartoznak a CD4+ T-sejtek; a GVHD-t, APC-ket közvetítő CD8+ T-sejtek szaporodásának fenntartásához; ezeknek szerepük van az akut GVHD kezdeti fázisában, amint azt egérmodellekben és Natural killer (NK) sejtekben leírták; gyulladásos citokinek és nitrogén-monoxid felszabadításával járulnak hozzá a szövetkárosodáshoz az effektor fázisban. A természetes gyilkos sejtek azonban két fontos útvonalon közvetítik a sejthalált: Fas-Fas-ligandum által közvetített apoptózis és perforin-granzim-B által közvetített citolízis.

A donor és a recipiens közötti HLA különbségek a GVHD fő előrejelzője. Egyéb befolyásoló tényezők közé tartozik az életkor, a donor és a recipiens közötti nemi eltérés, a hisztocomapatibilitási antigén expressziós különbsége (mHA) az egyébként azonos HSCT-ben, a donor életkora, az őssejtek forrása és dózisa (a PBSCT nagyobb kockázata, mint a BM), a kondicionálás intenzitása és a GVHD profilaxis.

A szteroidok az akut GVHD-s betegek első vonalbeli terápiája, és a II-IV. fokozatú akut GVHD standard kezelését jelentik. A glükokortikoidok mellékhatásai közé tartozik a magas vérnyomás, hiperglikémia és pszichózis, immunszuppresszió, fertőzések, myopathia, csontritkulás és a csontok érrendszeri elhalása, szürkehályog és zsír-újraeloszlás stb. Ha az akut GVHD nem javul 5-7 napos szteroidkezelés után, akkor szteroid-refrakternek minősül. Különféle szerek, amelyeket az elmúlt két évtizedben második vonalbeli terápiaként vizsgálnak, többek között az alacsony dózisú MTX, MMF, az extracorporalis fotoferézis, az IL-2R célzás, a CD3, CD7, CD25, CD52, CD147, IL-2R, IL-1 elleni antitestterápia. és TNF-α (azaz baziliximab, daclizumab, denileukin, diftitox és alemtuzumab), ló ATG, etanercept, infliximab és szirolimusz, valamint nemrégiben mesenchymális őssejtek infúziója.

A mesenchymális őssejtek (MSC) önmegújuló, multipotens progenitor sejtek, amelyek képesek más, mezodermális eredetű sejttípusokká differenciálódni, mint például zsírsejtek, oszteociták és chondrocyták. A Nemzetközi Sejtterápiás Társaság mezenchimális és szöveti őssejt-bizottsága kidolgozta az MSC-k meghatározásának minimális kritériumait, amelyek a következők: először is a műanyaghoz való ragaszkodás; Másodszor, a CD105, CD73 és CD90 sejtfelszíni molekulákkal szembeni pozitivitás és a CD45, CD34, CD14 vagy CD11b, CD79a vagy CD19 és humán leukocita antigén (HLA)-DR negativitása; harmadszor pedig az oszteoblasztokká, zsírsejtekké és kondroblasztokká való differenciálódás képessége standard in vitro differenciálódási körülmények között. Mióta Le Blanc és munkatársai 2004-ben először számoltak be egy súlyos akut GVHD-s beteg sikeres kezeléséről harmadik féltől származó haploidentikus MSC-kkel, világszerte számos klinikai vizsgálat ismertette az MSC-terápia előnyeit GVHD-ben.

A javasolt projekt egy csoportos, nyílt elrendezésű, intervenciós vizsgálati terv I/II. fázisú klinikai vizsgálata. A cél egy harmadik fél donortól származó ex vivo kiterjesztett csontvelői mezenchimális sejtek intravénás injekciójának biztonságosságának és hatékonyságának megfigyelése refrakter GVHD kezelésére. A tanulmány dokumentálni fogja a nemkívánatos események vagy mellékhatások típusát és gyakoriságát is, ha felfedezik.