進行固形腫瘍患者に対する抗PD-1 mAbの安全性、忍容性、薬物動態および薬力学
進行性固形腫瘍患者における注射用の組換えヒト化抗PD-1モノクローナル抗体の単回および複数回投与の安全性、忍容性、薬物動態および薬力学に関する第I相研究
主な目的は、固形腫瘍やリンパ腫などのさまざまな進行性または再発性悪性腫瘍を患う被験者における JS-001 の安全性と忍容性を評価し、その予備的な有効性を評価することです。
二次目的は次のとおりです。1) JS-001 の単回用量および複数用量の薬物動態 (PK) プロファイルを特徴付ける、2) JS-001 の免疫原性を特徴付ける。 3) JS-001 単剤の用量と有効性の関係を評価し、4) JS-001 の有効性に関連するバイオマーカーを事前に評価します。
探索的目的には、保存された組織と新鮮な凍結組織のバイオマーカー検出結果の間の一貫性を評価すること、およびさまざまな反応基準 (irRC、WHO、RECIST、irRECIST など) を使用して反応の一貫性を評価することが含まれます。
調査の概要
詳細な説明
概要 これは、Programmed Death -1 (PD-1) を標的とするヒト化モノクローナル IgG4 抗体である JS-001 の第 1 相非盲検用量漸増研究です。 進行性または再発性の固形腫瘍またはリンパ腫を有する18～36人の被験者が用量漸増研究に登録されると推定される。
このフェーズ 1 研究では 3+3 デザインが利用されます。 3 つの用量レベルが計画されており、1、3、10 mg/kg/用量が含まれます。 3 つの用量レベルのそれぞれでは、単回用量と 2 週間ごとの反復用量という 2 つの用量スケジュールが使用されます。 被験者は、研究登録順に用量スケジュールに割り当てられます。
この研究は従来の 3 + 3 デザインで、3 人または 6 人の被験者がこの用量レベルで治療され、DLT の発生率に応じてその後のすべての用量レベルで治療されます。 3人の被験者からなるコホートでDLTが発生しない場合、3人の被験者からなる新しいコホートが次に高い用量レベルで治療される。 コホート内の 3 人の被験者のうち 1 人が DLT を経験した場合、そのコホートは 6 人の被験者に拡大されます。 6人の被験者のうち1人だけがDLTを有する場合、3人の被験者からなる次のコホートは次に高い用量レベルで治療される。 コホート内で 2 つ以上の DLT が発生した場合、その用量レベルは MTD (6 人の被験者のうち 1 人以上が DLT を経験していない場合の最高用量) を超え、以前のより低い (耐容) 用量レベルが考慮されます。 MTD。
DLT は、前回の投与後 28 日以内に発生したグレード 3 の薬物関連有害事象として定義されます (腫瘍の既知または疑いのある部位に限局した局所的な痛み、炎症、発疹として定義される腫瘍フレア、または一過性のグレード 3 注入有害事象は除きます)。単回投与コホートにおいて、国立がん研究所（NCI）の有害事象共通用語基準（CTCAE）バージョン 4.0 を使用。
腫瘍反応は、免疫関連反応基準 (irRC)、固形腫瘍における反応評価基準 (RECIST 1.1)、および非ホジキンリンパ腫の反応基準を標準化するための国際ワークショップ (リンパ腫のみ) を使用して評価されます。
疾患の進行および耐えられない毒性が確認されていない場合、単回投与コホートおよび複数回投与コホートの被験者は、被験者の同意を得てJS-001投与を継続することが許可されます。
所定の用量レベルで有効な症例があり、安全性が良好な場合（グレード 2 以下の有害事象（グレード 2 は含まない））、軟部肉腫を有する 6 ～ 14 人の被験者が拡張された用量レベルに登録されます。コホート。 拡大コホートの被験者は、軟部肉腫に対するJS-001の安全性と有効性をさらに評価するために、複数回投与コホートと同様に2週間ごとに反復投与を行います。 同時に、ホジキンリンパ腫を有する9〜12人の被験者が、拡大コホートとして3 mg/kg/用量レベルに登録される。 拡大コホートの被験者は、ホジキンリンパ腫に対するJS-001の安全性と有効性をさらに評価するために、複数回投与コホートと同様に2週間ごとに反復投与を行う予定です。
用量および用量 JS-001 は 60 分間の静注として投与されます。 注入。 コホートには、1、3、10 mg/kg/用量の漸増用量レベルが含まれます。
安全性評価 安全性の評価は、バイタルサイン測定、臨床検査、東部協力腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンスステータス評価、画像診断、身体検査、心電図、有害事象の発生率と重症度によって決定されます。
安全性には、免疫安全性と免疫原性の評価も含まれます。 皮膚炎および大腸炎、ぶどう膜炎、または他の免疫関連有害事象（irAE）などの、T細胞活性化の亢進に続いて起こり得る有害事象に特に注意が払われます。
irAE は、薬物曝露に関連する臓器の臨床的に重大な有害事象であり、病因は不明であり、免疫介在機構と一致しています。
有効性の評価 有効性の主要エンドポイントは最良の応答率 (RR) です。 反応期間、無増悪生存期間、増悪までの時間、および全生存期間も分析されます。
薬物動態評価 薬物動態パラメータには、AUC、Cmax、tmax、t1/2 などが含まれます。 統計的方法 この研究のサンプル サイズは検出力分析からは決定されません。 これは、用量漸増および安全性評価要件のための 3+3 設計に基づいています。
記述統計には、平均値、標準偏差、中央値、連続変数の最小値と最大値が含まれます。カテゴリ変数の頻度とパーセンテージ。
有効性パラメーターは記述統計を使用して要約されます。 すべての安全性および薬物動態パラメータは、記述統計を使用して要約されます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Beijing
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Beijing、Beijing、中国、100021
- Cancer Hospital Chinese Academy of Medical Science
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- インフォームド・コンセントに署名する意思がある。
- 研究への再参加は、2 回目のインフォームドコンセントがあれば許可されます。
- バイオマーカー分析のための血液サンプルを提供する意思がある(必須)。 組織サンプルはオプションです。
- 組織学または細胞学によって確認された進行性悪性腫瘍の診断。
- 患者に対する標準的な治療はありません。
- 少なくとも 1 つの測定可能な病変。
- 18～65歳。
- 予想余命は少なくとも3か月。
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータスが 0 または 1。
- i) 全身化学療法を受けてから少なくとも 4 週間、マイトマイシンまたはニトロソウレアを受けてから少なくとも 6 週間、チロシンキナーゼ阻害剤を受けてから少なくとも 2 週間が経過している。
- 確実な放射線療法を受けてから少なくとも 4 週間が経過し、緩和放射線療法を受けてから少なくとも 2 週間が経過している。
- 全身ステロイド療法（プレドニゾン 10 mg/日以上または同等品）の最後の投与から少なくとも 2 週間。
- 抗がん生物療法を受けてから少なくとも 4 週間。
- 以前の治療に関連した副作用から回復しました。
- 受け入れられる避妊方法を喜んで使用する。
- 妊娠の可能性のある女性被験者の妊娠検査が陰性である場合。
除外基準:
- 活動性中枢神経系 (CNS) 転移および/または癌性髄膜炎。
- 別の原発性固形腫瘍の既知の病歴。ただし、参加者が2年間その疾患の証拠がなく治癒の可能性のある治療を受けているか、皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌、あるいは上皮内子宮頸癌の根治的切除に成功した場合を除く。
- 活動性の、既知の、または疑いのある自己免疫疾患。
- 抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、または抗細胞傷害性Tリンパ球抗原4（CTLA-4）ブロック抗体による治療歴がある。
- 重大な医学的疾患;
- 活動性感染症。
- 活動性の結核、または1年間の結核の病歴。
- ヒト免疫不全ウイルス (HIV) の感染。
- 免疫抑制を必要とする合併症。
- -治験薬の初回投与前の4週間以内に生ワクチンを受けている
- 症状を伴う胸水または腹水;
- 薬物またはアルコール乱用（薬物動態コホートの被験者の場合）。
- 間質性肺疾患の証拠。
- 活動性B型肝炎またはC型肝炎、または肝炎再活性化の重大なリスクがある。
- -治験薬と化学的に関連するモノクローナル抗体または薬物に対する既知の即時型または遅延型過敏反応または特異性。 何らかの薬剤に関連した重篤な過敏症反応または重篤な肝毒性の病歴。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：用量漸増コホート
JS001
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JS-001 の 3 つの用量レベル (1、3、および 10 mg/kg) を評価する用量漸増研究。 3 つの用量レベルのそれぞれでは、単回用量と 2 週間ごとの反復用量の 2 つの用量スケジュールが使用されます。
被験者は、研究登録順に用量スケジュールに割り当てられます。
他の名前：
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実験的：拡大コホート 1
拡張コホート 1 の被験者は、複数回投与コホートと同様に 2 週間ごとに反復投与を使用します。
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JS-001 の 3 つの用量レベル (1、3、および 10 mg/kg) を評価する用量漸増研究。 3 つの用量レベルのそれぞれでは、単回用量と 2 週間ごとの反復用量の 2 つの用量スケジュールが使用されます。
被験者は、研究登録順に用量スケジュールに割り当てられます。
他の名前：
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実験的：拡大コホート 2
拡張コホート 2 の被験者は、複数回投与コホートと同様に 2 週間ごとに反復投与を使用します。
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JS-001 の 3 つの用量レベル (1、3、および 10 mg/kg) を評価する用量漸増研究。 3 つの用量レベルのそれぞれでは、単回用量と 2 週間ごとの反復用量の 2 つの用量スケジュールが使用されます。
被験者は、研究登録順に用量スケジュールに割り当てられます。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
時間枠 |
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CTCAE v4.0によって評価された、治療関連の有害事象のある参加者の数
時間枠：154日
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154日
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二次結果の測定
結果測定 |
時間枠 |
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腫瘍のPD-L1発現とORRの相関解析
時間枠：154日
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154日
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Yuankai Shi, PhD.MD、Cancer Hospital Chinese Academy of Medical Science
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (予想される)
研究の完了 (予想される)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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