Innocuité, tolérabilité, pharmacocinétique et pharmacodynamique d'un mAb anti-PD-1 pour les patients atteints de tumeurs solides avancées

VUE D'ENSEMBLE Il s'agit d'une étude de phase 1, en ouvert, à dose croissante de JS-001, un anticorps IgG4 monoclonal humanisé ciblant la mort programmée -1 (PD-1). On estime que 18 à 36 sujets atteints de tumeurs solides ou de lymphomes avancés ou récurrents seront recrutés dans l'étude d'escalade de dose.

Une conception 3+3 sera utilisée pour cette étude de phase 1. Trois niveaux de dose sont prévus et comprennent : 1, 3, 10 mg/kg/dose. Chacun des 3 niveaux de dose utilisera 2 schémas posologiques : dose unique et doses répétées toutes les 2 semaines. Les sujets seront affectés à un schéma posologique dans l'ordre d'entrée dans l'étude.

L'étude sera la conception traditionnelle 3 + 3 avec 3 ou 6 sujets traités à ce niveau de dose et à tous les niveaux de dose ultérieurs en fonction de l'incidence des DLT. Si aucun DLT ne survient dans une cohorte de 3 sujets, une nouvelle cohorte de 3 sujets sera traitée au niveau de dose supérieur suivant. Si 1 des 3 sujets d'une cohorte subit un DLT, cette cohorte sera étendue à 6 sujets. Si seulement 1 des 6 sujets a un DLT, alors la prochaine cohorte de 3 sujets sera traitée au niveau de dose supérieur suivant. Si 2 DLT ou plus surviennent dans une cohorte, alors ce niveau de dose sera supérieur à la MTD (la dose la plus élevée où pas plus de 1 sujet sur 6 a subi une DLT), et le niveau de dose inférieur (toléré) précédent sera considéré comme le MDT.

Un DLT est défini comme un événement indésirable lié au médicament de grade 3 survenant dans les 28 jours suivant la dose précédente (à l'exclusion de la poussée tumorale définie comme une douleur locale, une irritation ou une éruption cutanée localisée aux sites d'une tumeur connue ou suspectée ou un événement indésirable transitoire de perfusion de grade 3) en utilisant la version 4.0 des Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI) dans une cohorte à dose unique.

La réponse tumorale sera évaluée à l'aide des critères de réponse immunitaire (irRC), des critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST 1.1), et de l'atelier international de normalisation des critères de réponse pour les lymphomes non hodgkiniens (pour les lymphomes uniquement).

En l'absence de progression confirmée de la maladie et de toxicités intolérables, les sujets des cohortes à dose unique et des cohortes à doses multiples seront autorisés à poursuivre l'administration de JS-001 avec le consentement du sujet.

S'il y a un cas efficace à un niveau de dose donné et que l'innocuité est bonne (il n'y a pas plus d'événement indésirable de grade 2 (grade 2 non inclus), 6 à 14 sujets atteints de sarcome des tissus mous seront inscrits au niveau de dose tel qu'élargi cohorte. Les sujets de la cohorte élargie utiliseront des doses répétées toutes les 2 semaines comme des cohortes à doses multiples pour évaluer plus avant l'innocuité et l'efficacité du JS-001 avec le sarcome des tissus mous. Dans le même temps, 9 à 12 sujets atteints de lymphome hodgkinien seront inscrits à 3 mg/kg/dose en tant que cohorte élargie. Les sujets de la cohorte élargie utiliseront des doses répétées toutes les 2 semaines comme des cohortes à doses multiples pour évaluer plus avant l'innocuité et l'efficacité de JS-001 avec le lymphome hodgkinien.

POSOLOGIE ET ​​ADMINISTRATION JS-001 sera administré en injection i.v. de 60 minutes. infusion. Les cohortes comprendront des doses croissantes de 1, 3, 10 mg/kg/dose.

ÉVALUATIONS DE LA SÉCURITÉ L'évaluation de la sécurité sera déterminée par des mesures des signes vitaux, des tests de laboratoire clinique, des évaluations de l'état de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), l'imagerie diagnostique, des examens physiques, des électrocardiogrammes et l'incidence et la gravité des événements indésirables.

La sécurité comprendra également des évaluations de la sécurité immunitaire et de l'immunogénicité. Une attention particulière sera accordée aux événements indésirables qui peuvent suivre l'activation accrue des lymphocytes T tels que la dermatite et la colite, l'uvéite ou d'autres événements indésirables liés au système immunitaire (EIir).

Un EIir est un événement indésirable cliniquement significatif de tout organe associé à une exposition à un médicament, d'étiologie inconnue et compatible avec un mécanisme à médiation immunitaire.

ÉVALUATIONS DE L'EFFICACITÉ Le critère principal d'évaluation de l'efficacité est le meilleur taux de réponse (RR). La durée de la réponse, la survie sans progression, le temps jusqu'à la progression et la survie globale seront également analysés.

ÉVALUATIONS PHARMACOCINÉTIQUES Les paramètres pharmacocinétiques comprennent l'ASC, la Cmax, le tmax et la t½, etc. MÉTHODES STATISTIQUES La taille de l'échantillon pour cette étude n'est pas déterminée à partir d'une analyse de puissance. Il est basé sur la conception 3+3 pour les exigences d'escalade de dose et d'évaluation de la sécurité.

Les statistiques descriptives comprendront : la moyenne, l'écart type, la médiane et les valeurs minimales et maximales pour les variables continues ; fréquences et pourcentages pour les variables catégorielles.

Les paramètres d'efficacité seront résumés à l'aide de statistiques descriptives. Tous les paramètres de sécurité et pharmacocinétiques seront résumés à l'aide de statistiques descriptives.