Veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van een anti-PD-1 mAb voor patiënten met vergevorderde solide tumoren

OVERZICHT Dit is een fase 1, open-label, dosis-escalatieonderzoek van JS-001, een gehumaniseerd monoklonaal IgG4-antilichaam gericht op de Programmed Death -1 (PD-1). Naar schatting zullen 18-36 proefpersonen met gevorderde of recidiverende solide tumoren of lymfomen deelnemen aan het dosis-escalatieonderzoek.

Voor deze fase 1-studie zal een 3+3-ontwerp worden gebruikt. Er zijn drie dosisniveaus gepland, waaronder: 1, 3, 10 mg/kg/dosis. Elk van de 3 dosisniveaus gebruikt 2 dosisschema's: enkele dosis en herhaalde doses om de 2 weken. Proefpersonen zullen worden toegewezen aan een doseringsschema in de volgorde van binnenkomst in het onderzoek.

De studie zal het traditionele 3 + 3-ontwerp zijn met 3 of 6 proefpersonen die op dit dosisniveau worden behandeld en op alle volgende dosisniveaus, afhankelijk van de incidentie van DLT's. Als er geen DLT's optreden in een cohort van 3 proefpersonen, wordt een nieuw cohort van 3 proefpersonen behandeld met het eerstvolgende hogere dosisniveau. Als 1 van de 3 proefpersonen in een cohort een DLT ervaart, wordt dat cohort uitgebreid tot 6 proefpersonen. Als slechts 1 van de 6 proefpersonen een DLT heeft, wordt het volgende cohort van 3 proefpersonen behandeld met het eerstvolgende hogere dosisniveau. Als er 2 of meer DLT's voorkomen binnen een cohort, dan zal dat dosisniveau hoger zijn dan de MTD (de hoogste dosis waarbij niet meer dan 1 op de 6 proefpersonen een DLT heeft ervaren), en het vorige lagere (getolereerde) dosisniveau zal worden beschouwd als de MTD.

Een DLT wordt gedefinieerd als een geneesmiddelgerelateerde bijwerking van graad 3 die optreedt binnen 28 dagen na de vorige dosis (exclusief tumoropflakkering gedefinieerd als lokale pijn, irritatie of huiduitslag gelokaliseerd op plaatsen met een bekende of vermoedelijke tumor of een voorbijgaande bijwerking van een infusie van graad 3). met behulp van Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 4.0 van het National Cancer Institute (NCI) in een cohort met een enkele dosis.

Tumorrespons zal worden geëvalueerd met behulp van immuungerelateerde responscriteria (irRC), Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1), en International Workshop to Standardize Response Criteria for non-Hodgkin's Lymphomas (alleen voor lymfomen).

Bij afwezigheid van bevestigde ziekteprogressie en ondraaglijke toxiciteiten, mogen proefpersonen in de cohorten met enkelvoudige dosis en cohorten met meerdere doses de toediening van JS-001 voortzetten met toestemming van de proefpersoon.

Als er een effectief geval is bij een bepaald dosisniveau en de veiligheid goed is (er is niet meer dan een bijwerking van graad 2 (niet inbegrepen graad 2), worden 6-14 proefpersonen met wekedelensarcoom opgenomen in het dosisniveau zoals uitgebreid cohort. De proefpersonen van het uitgebreide cohort zullen om de 2 weken herhaalde doses gebruiken, zoals cohorten met meerdere doses, om de veiligheid en werkzaamheid van JS-001 met wekedelensarcoom verder te evalueren. Tegelijkertijd zullen 9-12 proefpersonen met hodgkinlymfoom worden opgenomen in een 3 mg/kg/dosisniveau als uitgebreid cohort. De proefpersonen van het uitgebreide cohort zullen om de 2 weken herhaalde doses gebruiken, zoals cohorten met meerdere doses, om de veiligheid en werkzaamheid van JS-001 met hodgkin-lymfoom verder te evalueren.

DOSERING EN TOEDIENING JS-001 wordt toegediend als een 60 minuten durende i.v. infusie. Cohorten zullen escalerende dosisniveaus van 1, 3, 10 mg/kg/dosis omvatten.

VEILIGHEIDSBEOORDELINGEN De beoordeling van de veiligheid wordt bepaald door metingen van vitale functies, klinische laboratoriumtests, evaluaties van de prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), diagnostische beeldvorming, lichamelijk onderzoek, elektrocardiogrammen en de incidentie en ernst van bijwerkingen.

Veiligheid omvat ook evaluaties van immuunveiligheid en immunogeniciteit. Bijzondere aandacht zal worden besteed aan bijwerkingen die kunnen volgen op versterkte T-celactivering, zoals dermatitis en colitis, uveïtis of andere immuungerelateerde bijwerkingen (IRAE's).

Een irAE is een klinisch significante bijwerking van elk orgaan dat in verband wordt gebracht met blootstelling aan geneesmiddelen, van onbekende etiologie, en komt overeen met een immuungemedieerd mechanisme.

BEOORDELINGEN VAN DE WERKZAAMHEID Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid is het beste responspercentage (RR). De duur van de respons, de progressievrije overleving, de tijd tot progressie en de algehele overleving zullen ook worden geanalyseerd.

FARMACOKINETISCHE BEOORDELINGEN Farmacokinetische parameters omvatten AUC, Cmax, tmax en t½, etc. STATISTISCHE METHODEN De steekproefomvang voor dit onderzoek is niet bepaald op basis van poweranalyse. Het is gebaseerd op het 3+3-ontwerp voor vereisten voor dosisescalatie en veiligheidsevaluatie.

Beschrijvende statistieken omvatten: gemiddelde, standaarddeviatie, mediaan en minimum- en maximumwaarden voor continue variabelen; frequenties en percentages voor categorische variabelen.

De werkzaamheidsparameters zullen worden samengevat aan de hand van beschrijvende statistieken. Alle veiligheids- en farmacokinetische parameters zullen worden samengevat met behulp van beschrijvende statistieken.