Az anti-PD-1 mAb biztonságossága, tolerálhatósága, farmakokinetikája és farmakodinámiája előrehaladott szilárd daganatos betegeknél

ÁTTEKINTÉS Ez a JS-001, egy humanizált monoklonális IgG4 antitest 1. fázisú, nyílt, dózis-eszkalációs vizsgálata, amely a Programd Death -1-et (PD-1) célozza meg. Becslések szerint 18-36 előrehaladott vagy visszatérő szolid daganatban vagy limfómában szenvedő alanyt vonnak be a dózis-eszkalációs vizsgálatba.

Ebben az 1. fázisú vizsgálatban 3+3 elrendezést alkalmaznak. Három dózisszintet terveznek, ezek a következők: 1, 3, 10 mg/kg/dózis. A 3 adagolási szint mindegyike 2 adagolási rendet használ: egyszeri adagot és 2 hetente ismételt adagokat. Az alanyokat a vizsgálati beviteli sorrendben adagolják.

A vizsgálat a hagyományos 3 + 3 elrendezésű lesz, 3 vagy 6 alanyt kezelve ezzel a dózisszinttel és minden további dózisszinttel, a DLT-k előfordulási gyakoriságától függően. Ha egy 3 alanyból álló kohorszban nem fordulnak elő DLT-k, egy új, 3 alanyból álló csoportot kezelnek a következő magasabb dózisszinten. Ha egy kohorsz 3 alanyából 1 tapasztal DLT-t, akkor ez a kohorsz 6 alanyra bővül. Ha a 6 alany közül csak egy rendelkezik DLT-vel, akkor a következő 3 alanyból álló csoportot a következő magasabb dózisszinttel kezelik. Ha egy kohorszban 2 vagy több DLT fordul elő, akkor ez a dózisszint meghaladja az MTD-t (az a legmagasabb dózis, ahol 6 alany közül legfeljebb 1 tapasztalt DLT-t), és a korábbi alacsonyabb (tolerált) dózisszintet tekintik MTD.

A DLT definíció szerint 3. fokozatú gyógyszerrel összefüggő nemkívánatos esemény, amely az előző adagot követő 28 napon belül jelentkezik (kivéve a tumor fellángolását, amelyet helyi fájdalomként, irritációként vagy kiütésként határoznak meg, amely az ismert vagy feltételezett daganat helyén lokalizálódik, vagy egy átmeneti, 3. fokozatú infúziós nemkívánatos esemény). a National Cancer Institute (NCI) általános terminológiai kritériumai a nemkívánatos eseményekhez (CTCAE) 4.0-s verziójával, egyetlen dózisú kohorszban.

A tumorválaszt az immunrendszerrel kapcsolatos válaszkritériumok (irRC), , Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1), és International Workshop to Standardize Response Criteria for non-Hodgkin limfómák (csak limfómák esetén) alapján fogják értékelni.

A betegség megerősített progressziója és az elviselhetetlen toxicitás hiányában az egyszeri dózisú és a többszörös dózisú csoportokba tartozó alanyok folytathatják a JS-001 beadását az alany beleegyezésével.

Ha egy adott dózisszint mellett van hatásos eset, és a biztonságosság jó (nem több, mint 2. fokozatú nemkívánatos esemény (nem tartalmazza a 2. fokozatot), akkor 6-14 lágyrész-szarkómában szenvedő alanyt vesznek be a kiterjesztett dózisszintbe. kohorsz. A kibővített kohorsz alanyai 2 hetente ismételt dózisokat alkalmaznak, például többszörös dózisú kohorszokat, hogy tovább értékeljék a JS-001 biztonságosságát és hatékonyságát lágyrész-szarkómában. Ezzel egyidejűleg 9-12 hodgkin limfómában szenvedő alanyt 3 mg/ttkg/dózis-szintbe vonnak be kiterjesztett kohorszként. A kibővített kohorsz alanyai 2 hetente ismételt adagokat alkalmaznak, például többszörös dózisú kohorszokat, hogy tovább értékeljék a JS-001 biztonságosságát és hatékonyságát hodgkin limfómában.

ADAGOLÁS ÉS ALKALMAZÁS A JS-001-et 60 perces i.v. infúzió. A kohorszok 1, 3, 10 mg/ttkg/dózis növekvő dózisszinteket tartalmaznak.

BIZTONSÁGI ÉRTÉKELÉSEK A biztonság értékelését életjelmérések, klinikai laboratóriumi vizsgálatok, az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményállapotának értékelése, diagnosztikai képalkotás, fizikális vizsgálatok, elektrokardiogram, valamint a nemkívánatos események gyakorisága és súlyossága határozza meg.

A biztonság magában foglalja az immunbiztonság és az immunogenitás értékelését is. Különös figyelmet kell fordítani azokra a nemkívánatos eseményekre, amelyek a fokozott T-sejt-aktivációt követhetik, mint például a dermatitis és a vastagbélgyulladás, az uveitis vagy az egyéb immunrendszerrel kapcsolatos nemkívánatos események (irAE).

Az irAE bármely szerv klinikailag jelentős nemkívánatos eseménye, amely gyógyszerexpozícióval kapcsolatos, ismeretlen etiológiájú, és összhangban áll az immunközvetített mechanizmussal.

HATÉKONYSÁG ÉRTÉKELÉSE Az elsődleges hatásossági végpont a legjobb válaszarány (RR). A válasz időtartamát, a progressziómentes túlélést, a progresszióig eltelt időt és a teljes túlélést is elemzik.

FARMAKOKINEETIKAI ÉRTÉKELÉSEK A farmakokinetikai paraméterek közé tartozik az AUC, Cmax, tmax és t½ stb. STATISZTIKAI MÓDSZEREK A vizsgálat mintanagyságát nem a teljesítményelemzés alapján határozták meg. A dózisnövelési és biztonsági értékelési követelmények 3+3-as tervezésén alapul.

A leíró statisztikák a következőket tartalmazzák: átlag, szórás, medián, valamint a folytonos változók minimális és maximális értékei; a kategorikus változók gyakorisága és százaléka.

A hatékonysági paramétereket leíró statisztikák segítségével összegzik. Az összes biztonsági és farmakokinetikai paramétert leíró statisztikák segítségével összegzik.