Anti-PD-1-mAb:n turvallisuus, siedettävyys, farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka potilaille, joilla on pitkälle edenneet kiinteät kasvaimet

YLEISKATSAUS Tämä on vaiheen 1 avoin, annoskorotustutkimus JS-001:stä, humanisoidusta monoklonaalisesta IgG4-vasta-aineesta, joka kohdistuu ohjelmoituun kuolemaan 1 (PD-1). On arvioitu, että 18–36 potilasta, joilla on pitkälle edennyt tai uusiutuva kiinteä kasvain tai lymfooma, otetaan mukaan annoksen korotustutkimukseen.

Tässä vaiheen 1 tutkimuksessa käytetään 3+3-mallia. Kolme annostasoa suunnitellaan, ja ne sisältävät: 1, 3, 10 mg/kg/annos. Kukin kolmesta annostasosta käyttää kahta annosohjelmaa: kerta-annosta ja toistuvia annoksia 2 viikon välein. Koehenkilöt määrätään annosaikataululle tutkimuksen syöttöjärjestyksessä.

Tutkimus on perinteinen 3 + 3 malli, jossa 3 tai 6 kohdetta hoidetaan tällä annostasolla ja kaikilla myöhemmillä annostasoilla riippuen DLT:iden esiintyvyydestä. Jos DLT:itä ei esiinny 3 henkilön kohortissa, uusi 3 kohortin kohortti hoidetaan seuraavalla korkeammalla annostasolla. Jos yksi kolmesta kohortin koehenkilöstä kokee DLT:n, kohortti laajennetaan kuudeksi. Jos vain yhdellä kuudesta koehenkilöstä on DLT, seuraava 3 kohortti hoidetaan seuraavalla korkeammalla annostasolla. Jos kohortissa esiintyy vähintään 2 DLT:tä, tämä annostaso on MTD:n yläpuolella (korkein annos, jossa enintään 1 kuudesta koehenkilöstä on kokenut DLT:n), ja aiempaa alempaa (siedettyä) annostasoa pidetään MTD.

DLT määritellään 3. asteen lääkkeeseen liittyväksi haittatapahtumaksi, joka ilmenee 28 päivän sisällä edellisestä annoksesta (pois lukien kasvaimen paheneminen, joka määritellään paikalliseksi kipuksi, ärsytykseksi tai ihottumaksi, joka on paikantunut tunnetun tai epäillyn kasvaimen paikkoihin tai ohimeneväksi asteen 3 infuusion haittatapahtumaksi). käyttämällä National Cancer Instituten (NCI) haittatapahtumien yleiset terminologiakriteerit (CTCAE) versiota 4.0 kerta-annoskohortissa.

Kasvainvastetta arvioidaan käyttämällä immuunijärjestelmään liittyviä vastekriteerejä (irRC), , vasteen arviointikriteerejä kiinteissä kasvaimissa (RECIST 1.1) ja kansainvälistä työpajaa ei-Hodgkinin lymfoomien vastekriteerien standardoimiseksi (vain lymfoomien osalta).

Jos taudin etenemistä ja sietämättömiä toksisuuksia ei ole havaittu, yksittäisen annoksen ja usean annoksen kohorttien kohortissa olevat henkilöt voivat jatkaa JS-001:n antamista potilaan suostumuksella.

Jos tietyllä annostasolla on tehokas tapaus ja turvallisuus on hyvä (ei ole enempää kuin asteen 2 haittatapahtumaa (ei sisälly asteeseen 2), 6–14 pehmytkudossarkoomasta sairastavaa henkilöä otetaan mukaan laajennettuun annostasoon. kohortti. Laajennetun kohortin koehenkilöt käyttävät toistuvia annoksia 2 viikon välein, kuten usean annoksen kohortteja, arvioidakseen edelleen JS-001:n turvallisuutta ja tehoa pehmytkudossarkoomassa. Samaan aikaan 9–12 hodgkin-lymfoomapotilasta otetaan mukaan 3 mg/kg/annostasolle laajennettuna kohorttina. Laajennetun kohortin koehenkilöt käyttävät toistuvia annoksia 2 viikon välein, kuten usean annoksen kohortteja, arvioidakseen edelleen JS-001:n turvallisuutta ja tehoa Hodgkin-lymfooman kanssa.

ANNOSTUS JA ANNOSTUS JS-001 annetaan 60 minuutin i.v. infuusio. Kohortissa on nousevat annostasot 1, 3, 10 mg/kg/annos.

TURVALLISUUSARVIOINNIT Turvallisuusarvioinnit määräytyvät elintoimintojen mittausten, kliinisten laboratoriotestien, Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn arvioiden, diagnostisen kuvantamisen, fyysisten tutkimusten, EKG-tutkimuksien sekä haittatapahtumien ilmaantuvuuden ja vakavuuden perusteella.

Turvallisuus sisältää myös immuuniturvallisuuden ja immunogeenisyyden arvioinnit. Erityistä huomiota kiinnitetään haittatapahtumiin, jotka voivat seurata lisääntynyttä T-solujen aktivaatiota, kuten ihottumaa ja paksusuolentulehdusta, uveiittia tai muita immuunijärjestelmään liittyviä haittatapahtumia (irAE).

IrAE on kliinisesti merkittävä haittatapahtuma missä tahansa elimessä, joka liittyy lääkealtistukseen, jonka etiologiaa ei tunneta ja joka on yhdenmukainen immuunivälitteisen mekanismin kanssa.

TEHOKKUUDEN ARVIOINTI Ensisijainen tehon päätetapahtuma on paras vasteprosentti (RR). Myös vasteen kesto, etenemisvapaa eloonjääminen, etenemiseen kuluva aika ja kokonaiseloonjääminen analysoidaan.

FARMAKOKINEETTISET ARVIOINTI Farmakokineettisiin parametreihin kuuluvat AUC, Cmax, tmax ja t½ jne. TILASTOTIEDOT Tämän tutkimuksen otoskokoa ei määritetä tehoanalyysillä. Se perustuu annoskorotus- ja turvallisuusarviointivaatimuksiin 3+3-malliin.

Kuvaaviin tilastoihin kuuluvat: jatkuvien muuttujien keskiarvo, keskihajonta, mediaani sekä minimi- ja maksimiarvot; kategoristen muuttujien taajuudet ja prosenttiosuudet.

Tehokkuusparametrit tehdään yhteenveto käyttämällä kuvaavia tilastoja. Kaikki turvallisuus- ja farmakokineettiset parametrit tehdään yhteenveto käyttämällä kuvaavia tilastoja.