Säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik och farmakodynamik för en anti-PD-1 mAb för patienter med avancerade solida tumörer

ÖVERSIKT Detta är en öppen fas 1-studie med dosökning av JS-001, en humaniserad monoklonal IgG4-antikropp riktad mot programmerad död -1 (PD-1). Det uppskattas att 18-36 försökspersoner med avancerade eller återkommande solida tumörer eller lymfom kommer att inkluderas i dosökningsstudien.

En 3+3-design kommer att användas för denna fas 1-studie. Tre dosnivåer är planerade och inkluderar: 1, 3, 10 mg/kg/dos. Var och en av de 3 dosnivåerna kommer att använda 2 dosscheman: enkeldos och upprepade doser varannan vecka. Försökspersonerna kommer att tilldelas ett dosschema i den ordningsföljd de kommer in i studien.

Studien kommer att vara den traditionella 3 + 3-designen med 3 eller 6 försökspersoner som behandlas på denna dosnivå och vid alla efterföljande dosnivåer beroende på förekomsten av DLT. Om inga DLT förekommer i en kohort med 3 försökspersoner kommer en ny kohort med 3 försökspersoner att behandlas vid nästa högre dosnivå. Om 1 av 3 ämnen i en kohort upplever en DLT, kommer den kohorten att utökas till 6 ämnen. Om endast 1 av de 6 försökspersonerna har en DLT, kommer nästa kohort med 3 försökspersoner att behandlas med nästa högre dosnivå. Om 2 eller fler DLT förekommer inom en kohort, kommer den dosnivån att vara över MTD (den högsta dosen där inte mer än 1 av 6 försökspersoner har upplevt en DLT), och den tidigare lägre (tolererade) dosnivån kommer att anses vara MTD.

En DLT definieras som en läkemedelsrelaterad grad 3-relaterad biverkning som inträffar inom 28 dagar efter föregående dos (exklusive tumörutbrott definierad som lokal smärta, irritation eller utslag lokaliserade på platser med känd eller misstänkt tumör eller en övergående grad 3-infusionsbiverkning) med hjälp av National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0 i en enkeldoskohort.

Tumörsvar kommer att utvärderas med hjälp av immunrelaterade svarskriterier (irRC), Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1), och International Workshop to Standardize Response Criteria for non-Hodgkins lymfom (endast för lymfom).

I frånvaro av bekräftad sjukdomsprogression och oacceptabla toxiciteter kommer försökspersoner i enkeldoskohorter och multipeldoskohorter att tillåtas fortsätta administrering av JS-001 med patientens samtycke.

Om det finns ett effektivt fall i en given dosnivå och säkerheten är god (det finns inte fler än grad 2 biverkningar (inte inkluderat grad 2), kommer 6-14 försökspersoner med mjukdelssarkom att inkluderas i dosnivån som utökad kohort. Försökspersonerna i den utökade kohorten kommer att använda upprepade doser varannan vecka som flerdoskohorter för att ytterligare utvärdera säkerheten och effekten av JS-001 med mjukdelssarkom. Samtidigt kommer 9-12 patienter med hodgkin-lymfom att inkluderas i 3 mg/kg/dosnivå som utökad kohort. Försökspersonerna i den utökade kohorten kommer att använda upprepade doser varannan vecka som flerdoskohorter för att ytterligare utvärdera säkerheten och effekten av JS-001 med hodgkin-lymfom.

DOSERING OCH ADMINISTRERING JS-001 kommer att administreras som en 60-minuters i.v. infusion. Kohorter kommer att inkludera eskalerande dosnivåer på 1, 3, 10 mg/kg/dos.

SÄKERHETSUTVÄRDERINGAR Bedömning av säkerhet kommer att bestämmas av mätningar av vitala tecken, kliniska laboratorietester, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatusutvärderingar, diagnostisk bildbehandling, fysiska undersökningar, elektrokardiogram och förekomsten och svårighetsgraden av biverkningar.

Säkerhet kommer också att innefatta utvärderingar av immunsäkerhet och immunogenicitet. Särskild uppmärksamhet kommer att ges till biverkningar som kan följa förstärkt T-cellsaktivering såsom dermatit och kolit, uveit eller andra immunrelaterade biverkningar (irAE).

En irAE är en kliniskt signifikant biverkning av vilket organ som helst som är associerat med läkemedelsexponering, av okänd etiologi och överensstämmer med en immunmedierad mekanism.

EFFEKTUTvärderingar Det primära effektmåttet är den bästa svarsfrekvensen (RR). Varaktighet av respons, progressionsfri överlevnad, tid till progression och total överlevnad kommer också att analyseras.

FARMAKOKINETISKA UTVÄRDERINGAR Farmakokinetiska parametrar inkluderar AUC, Cmax, tmax och t½, etc. STATISTISKA METODER Provstorleken för denna studie bestäms inte från effektanalys. Den är baserad på 3+3-designen för dosökning och säkerhetsutvärderingskrav.

Beskrivande statistik kommer att inkludera: medelvärde, standardavvikelse, median och minimi- och maximivärden för kontinuerliga variabler; frekvenser och procentsatser för kategoriska variabler.

Effektparametrarna kommer att sammanfattas med hjälp av beskrivande statistik. Alla säkerhets- och farmakokinetiska parametrar kommer att sammanfattas med hjälp av beskrivande statistik.