Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik eines Anti-PD-1-mAb für Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

ÜBERBLICK Dies ist eine offene Phase-1-Studie zur Dosissteigerung von JS-001, einem humanisierten monoklonalen IgG4-Antikörper, der auf den programmierten Tod -1 (PD-1) abzielt. Es wird geschätzt, dass 18–36 Probanden mit fortgeschrittenen oder wiederkehrenden soliden Tumoren oder Lymphomen in die Dosissteigerungsstudie aufgenommen werden.

Für diese Phase-1-Studie wird ein 3+3-Design verwendet. Drei Dosisstufen sind geplant und umfassen: 1, 3, 10 mg/kg/Dosis. Für jede der 3 Dosisstufen werden 2 Dosispläne verwendet: Einzeldosis und wiederholte Dosen alle 2 Wochen. Den Probanden wird in der Reihenfolge des Studieneintritts ein Dosisplan zugewiesen.

Bei der Studie handelt es sich um das traditionelle 3 + 3-Design mit 3 oder 6 Probanden, die mit dieser Dosisstufe und allen folgenden Dosisstufen behandelt werden, abhängig von der Inzidenz von DLTs. Wenn in einer Kohorte von 3 Probanden keine DLTs auftreten, wird eine neue Kohorte von 3 Probanden mit der nächsthöheren Dosisstufe behandelt. Wenn einer von drei Probanden in einer Kohorte einen DLT erleidet, wird diese Kohorte auf 6 Probanden erweitert. Wenn nur einer der 6 Probanden eine DLT aufweist, wird die nächste Kohorte von 3 Probanden mit der nächsthöheren Dosisstufe behandelt. Wenn 2 oder mehr DLTs innerhalb einer Kohorte auftreten, liegt diese Dosis über der MTD (die höchste Dosis, bei der nicht mehr als einer von 6 Probanden eine DLT erlitten hat) und die vorherige niedrigere (tolerierte) Dosisstufe wird als berücksichtigt MTD.

Eine DLT ist definiert als ein arzneimittelbedingtes unerwünschtes Ereignis vom Grad 3, das innerhalb von 28 Tagen nach der vorherigen Dosis auftritt (mit Ausnahme eines Tumorschubs, definiert als lokaler Schmerz, Reizung oder Ausschlag an Stellen mit bekanntem oder vermutetem Tumor oder einem vorübergehenden unerwünschten Ereignis vom Grad 3 bei der Infusion). unter Verwendung der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0 des National Cancer Institute (NCI) in einer Einzeldosis-Kohorte.

Die Tumorantwort wird anhand immunbezogener Antwortkriterien (irRC), Antwortbewertungskriterien bei soliden Tumoren (RECIST 1.1) und eines internationalen Workshops zur Standardisierung der Antwortkriterien für Non-Hodgkin-Lymphome (nur für Lymphome) bewertet.

In Ermangelung eines bestätigten Fortschreitens der Krankheit und unerträglicher Toxizitäten ist es den Probanden in den Einzeldosis-Kohorten und Mehrfachdosis-Kohorten gestattet, die Verabreichung von JS-001 mit Zustimmung des Probanden fortzusetzen.

Wenn es bei einer bestimmten Dosisstufe einen wirksamen Fall gibt und die Sicherheit gut ist (es liegt nicht mehr als ein unerwünschtes Ereignis des Grades 2 vor (Grad 2 nicht enthalten), werden 6–14 Probanden mit Weichteilsarkom in die erweiterte Dosisstufe aufgenommen Kohorte. Die Probanden der erweiterten Kohorte werden wie Mehrfachdosis-Kohorten alle zwei Wochen wiederholte Dosen verwenden, um die Sicherheit und Wirksamkeit von JS-001 bei Weichteilsarkomen weiter zu bewerten. Gleichzeitig werden 9–12 Probanden mit Hodgkin-Lymphom als erweiterte Kohorte in die Dosisstufe 3 mg/kg/Dosis aufgenommen. Die Probanden der erweiterten Kohorte werden wie Mehrfachdosis-Kohorten alle zwei Wochen wiederholte Dosen verwenden, um die Sicherheit und Wirksamkeit von JS-001 bei Hodgkin-Lymphom weiter zu bewerten.

DOSIERUNG UND ANWENDUNG JS-001 wird als 60-minütige i.v.-Injektion verabreicht. Infusion. Kohorten umfassen ansteigende Dosisstufen von 1, 3, 10 mg/kg/Dosis.

SICHERHEITSBEWERTUNG Die Bewertung der Sicherheit wird durch Vitalzeichenmessungen, klinische Labortests, Leistungsstatusbewertungen der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), diagnostische Bildgebung, körperliche Untersuchungen, Elektrokardiogramme sowie die Häufigkeit und Schwere unerwünschter Ereignisse bestimmt.

Zur Sicherheit gehören auch Bewertungen der Immunsicherheit und Immunogenität. Besonderes Augenmerk wird auf unerwünschte Ereignisse gelegt, die auf eine verstärkte T-Zell-Aktivierung folgen können, wie z. B. Dermatitis und Kolitis, Uveitis oder andere immunbedingte unerwünschte Ereignisse (irAEs).

Ein irAE ist ein klinisch bedeutsames unerwünschtes Ereignis eines Organs, das mit der Arzneimittelexposition verbunden ist, unbekannter Ätiologie ist und mit einem immunvermittelten Mechanismus vereinbar ist.

WIRKSAMKEITSBEWERTUNG Der primäre Wirksamkeitsendpunkt ist die beste Ansprechrate (RR). Außerdem werden die Ansprechdauer, das progressionsfreie Überleben, die Zeit bis zur Progression und das Gesamtüberleben analysiert.

PHARMAKOKINETISCHE BEWERTUNG Zu den pharmakokinetischen Parametern gehören AUC, Cmax, tmax und t½ usw. STATISTISCHE METHODEN Die Stichprobengröße für diese Studie wird nicht anhand der Leistungsanalyse bestimmt. Es basiert auf dem 3+3-Design für Dosissteigerungs- und Sicherheitsbewertungsanforderungen.

Beschreibende Statistiken umfassen: Mittelwert, Standardabweichung, Median sowie Minimal- und Maximalwerte für kontinuierliche Variablen; Häufigkeiten und Prozentsätze für kategoriale Variablen.

Die Wirksamkeitsparameter werden mithilfe deskriptiver Statistiken zusammengefasst. Alle Sicherheits- und Pharmakokinetikparameter werden anhand deskriptiver Statistiken zusammengefasst.