Seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinámica de un mAb anti-PD-1 para pacientes con tumores sólidos avanzados
Un estudio de fase I de seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinámica de dosis únicas y múltiples de anticuerpo monoclonal anti-PD-1 humanizado recombinante para inyección en pacientes con tumores sólidos avanzados
El objetivo principal es evaluar la seguridad y tolerabilidad de JS-001 en sujetos con diversas neoplasias malignas avanzadas o recurrentes, incluidos tumores sólidos y linfomas, y evaluar su eficacia preliminar.
Los objetivos secundarios son: 1) caracterizar el perfil farmacocinético (PK) de dosis única y multidosis de JS-001, 2) caracterizar la inmunogenicidad de JS-001; 3) evaluar la relación dosis-eficacia del agente único JS-001, y 4) evaluar preliminarmente los biomarcadores asociados con la eficacia de JS-001.
Los objetivos exploratorios incluyen evaluar la consistencia entre los resultados de detección de biomarcadores de tejido archivado y tejido fresco congelado, y evaluar la consistencia de la respuesta utilizando varios criterios de respuesta (como irRC, OMS, RECIST e irRECIST).
Descripción general del estudio
Descripción detallada
DESCRIPCIÓN GENERAL Este es un estudio de Fase 1, abierto, de escalada de dosis de JS-001, un anticuerpo IgG4 monoclonal humanizado dirigido a la Muerte Programada -1 (PD-1). Se estima que se inscribirán en el estudio de aumento de dosis entre 18 y 36 sujetos con tumores sólidos o linfomas avanzados o recurrentes.
Se utilizará un diseño 3+3 para este estudio de Fase 1. Se planean tres niveles de dosis e incluyen: 1, 3, 10 mg/kg/dosis. Cada uno de los 3 niveles de dosis utilizará 2 programas de dosis: dosis única y dosis repetidas cada 2 semanas. Los sujetos serán asignados a un programa de dosis en el orden de ingreso al estudio.
El estudio tendrá el diseño tradicional 3 + 3 con 3 o 6 sujetos tratados con este nivel de dosis y con todos los niveles de dosis subsiguientes, según la incidencia de DLT. Si no se producen DLT en una cohorte de 3 sujetos, se tratará una nueva cohorte de 3 sujetos con el siguiente nivel de dosis más alto. Si 1 de 3 sujetos en una cohorte experimenta un DLT, esa cohorte se ampliará a 6 sujetos. Si solo 1 de los 6 sujetos tiene DLT, entonces la próxima cohorte de 3 sujetos será tratada con el siguiente nivel de dosis más alto. Si ocurren 2 o más DLT dentro de una cohorte, entonces ese nivel de dosis estará por encima de la MTD (la dosis más alta donde no más de 1 de 6 sujetos ha experimentado una DLT), y el nivel de dosis más bajo anterior (tolerado) se considerará el MTD.
Una DLT se define como un evento adverso relacionado con el medicamento de Grado 3 que ocurre dentro de los 28 días posteriores a la dosis anterior (excluyendo el brote tumoral definido como dolor local, irritación o erupción cutánea localizada en sitios de tumor conocido o sospechado o un evento adverso transitorio de infusión de Grado 3) usando los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) versión 4.0 en una cohorte de dosis única.
La respuesta tumoral se evaluará utilizando los criterios de respuesta relacionados con el sistema inmunitario (irRC), los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST 1.1) y el Taller internacional para estandarizar los criterios de respuesta para los linfomas no Hodgkin (solo para linfomas).
En ausencia de progresión confirmada de la enfermedad y toxicidades intolerables, los sujetos en las cohortes de dosis única y las cohortes de dosis múltiples podrán continuar con la administración de JS-001 con el consentimiento del sujeto.
Si hay un caso efectivo en un nivel de dosis determinado y la seguridad es buena (no hay más de un evento adverso de Grado 2 (no incluido el Grado 2), se inscribirán de 6 a 14 sujetos con sarcoma de tejidos blandos en el nivel de dosis ampliado grupo. Los sujetos de la cohorte ampliada usarán dosis repetidas cada 2 semanas como cohortes de dosis múltiples para evaluar más a fondo la seguridad y la eficacia de JS-001 con sarcoma de tejidos blandos. Al mismo tiempo, se inscribirán de 9 a 12 sujetos con linfoma de Hodgkin en un nivel de dosis de 3 mg/kg como cohorte ampliada. Los sujetos de la cohorte ampliada usarán dosis repetidas cada 2 semanas como cohortes de dosis múltiples para evaluar más a fondo la seguridad y la eficacia de JS-001 con linfoma de Hodgkin.
DOSIS Y ADMINISTRACIÓN JS-001 se administrará como una inyección i.v. de 60 minutos. infusión. Las cohortes incluirán niveles de dosis crecientes de 1, 3, 10 mg/kg/dosis.
EVALUACIONES DE SEGURIDAD La evaluación de la seguridad se determinará mediante mediciones de signos vitales, pruebas de laboratorio clínico, evaluaciones del estado de desempeño del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG), imágenes de diagnóstico, exámenes físicos, electrocardiogramas y la incidencia y gravedad de los eventos adversos.
La seguridad también incluirá evaluaciones de seguridad inmunológica e inmunogenicidad. Se prestará especial atención a los eventos adversos que pueden seguir a la activación mejorada de las células T, como dermatitis y colitis, uveítis u otros eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario (irAE).
Un irAE es un evento adverso clínicamente significativo de cualquier órgano que está asociado con la exposición al fármaco, de etiología desconocida y es consistente con un mecanismo inmunomediado.
EVALUACIONES DE EFICACIA La variable principal de eficacia es la mejor tasa de respuesta (RR). También se analizarán la duración de la respuesta, la supervivencia libre de progresión, el tiempo hasta la progresión y la supervivencia general.
EVALUACIONES FARMACOCINÉTICAS Los parámetros farmacocinéticos incluyen AUC, Cmax, tmax y t½, etc. MÉTODOS ESTADÍSTICOS El tamaño de la muestra para este estudio no se determina a partir del análisis de potencia. Se basa en el diseño 3+3 para los requisitos de evaluación de seguridad y escalada de dosis.
Las estadísticas descriptivas incluirán: media, desviación estándar, mediana y valores mínimo y máximo para variables continuas; frecuencias y porcentajes para variables categóricas.
Los parámetros de eficacia se resumirán utilizando estadísticas descriptivas. Todos los parámetros de seguridad y farmacocinéticos se resumirán utilizando estadísticas descriptivas.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Beijing
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Beijing, Beijing, Porcelana, 100021
- Cancer Hospital Chinese Academy of Medical Science
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Dispuesto a firmar el Consentimiento Informado;
- Se permite el reingreso al estudio con un segundo consentimiento informado;
- Dispuesto a proporcionar una muestra de sangre para el análisis de biomarcadores (obligatorio). La muestra de tejido es opcional;
- Un diagnóstico de un tumor maligno avanzado confirmado por histología o citología;
- Sin estándar de atención para el paciente;
- Al menos 1 lesión medible;
- 18-65 años de edad;
- Esperanza de vida prevista de al menos 3 meses;
- Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1;
- i) Han transcurrido al menos 4 semanas desde que recibió quimioterapia sistémica, al menos 6 semanas desde que recibió mitomicina o nitrosoureas y al menos 2 semanas desde que recibió un inhibidor de la tirosina quinasa;
- Transcurrieron al menos 4 semanas desde que recibió radioterapia definitiva y al menos 2 semanas desde que recibió radioterapia paliativa;
- Al menos 2 semanas desde la última dosis de terapia con esteroides sistémicos (>10 mg/día de prednisona o equivalente);
- Al menos 4 semanas desde que recibió bioterapia contra el cáncer;
- Recuperado de una reacción adversa relacionada con el tratamiento anterior;
- dispuesto a usar un método anticonceptivo aceptable;
- Una prueba de embarazo negativa para mujeres en edad fértil;
Criterio de exclusión:
- Metástasis activas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa;
- Antecedentes conocidos de otro tumor sólido primario, a menos que el participante se haya sometido a una terapia potencialmente curativa sin evidencia de esa enfermedad durante 2 años, o se haya sometido a una resección definitiva exitosa de carcinoma de piel de células basales o escamosas, o cáncer de cuello uterino in situ;
- Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada;
- Terapia previa con anticuerpos bloqueantes anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o anti-antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos (CTLA-4);
- Enfermedad médica significativa;
- Infección activa;
- Tuberculosis activa o antecedentes de tuberculosis con un año;
- Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH);
- Una complicación que requiere inmunosupresión;
- Recibió una vacuna viva dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
- derrame pleural o abdominal con síntomas;
- Abuso de drogas o alcohol (para sujetos en las cohortes farmacocinéticas);
- evidencia de enfermedad pulmonar intersticial;
- Hepatitis B o C activa, o con riesgo significativo de reactivación de la hepatitis;
- Reacción conocida de hipersensibilidad inmediata o retardada o idiosincrasia a anticuerpos monoclonales o fármacos químicamente relacionados con el fármaco del estudio. Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave o hepatotoxicidad grave relacionada con cualquier fármaco.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Cohorte de escalada de dosis
JS001
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Estudio de escalada de dosis que evalúa tres niveles de dosis (1, 3 y 10 mg/kg) de JS-001. Cada uno de los 3 niveles de dosis utilizará 2 programas de dosis: dosis única y dosis repetidas cada 2 semanas.
Los sujetos serán asignados a un programa de dosis en el orden de ingreso al estudio.
Otros nombres:
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Experimental: Cohorte ampliada 1
Los sujetos de la cohorte ampliada 1 usarán dosis repetidas cada 2 semanas como cohortes de dosis múltiples
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Estudio de escalada de dosis que evalúa tres niveles de dosis (1, 3 y 10 mg/kg) de JS-001. Cada uno de los 3 niveles de dosis utilizará 2 programas de dosis: dosis única y dosis repetidas cada 2 semanas.
Los sujetos serán asignados a un programa de dosis en el orden de ingreso al estudio.
Otros nombres:
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Experimental: Cohorte ampliada 2
Los sujetos de la cohorte ampliada 2 usarán dosis repetidas cada 2 semanas como cohortes de dosis múltiples
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Estudio de escalada de dosis que evalúa tres niveles de dosis (1, 3 y 10 mg/kg) de JS-001. Cada uno de los 3 niveles de dosis utilizará 2 programas de dosis: dosis única y dosis repetidas cada 2 semanas.
Los sujetos serán asignados a un programa de dosis en el orden de ingreso al estudio.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes con eventos adversos relacionados con el tratamiento evaluados por CTCAE v4.0
Periodo de tiempo: 154 días
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154 días
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
|---|---|
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análisis de correlación de la expresión de PD-L1 del tumor y ORR
Periodo de tiempo: 154 días
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154 días
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Yuankai Shi, PhD.MD, Cancer Hospital Chinese Academy of Medical Science
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Anticipado)
Finalización del estudio (Anticipado)
Fechas de registro del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- Junshi-JS001-YKZL-I
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