Bezpečnost, snášenlivost, farmakokinetika a farmakodynamika anti-PD-1 mAb pro pacienty s pokročilými pevnými nádory

PŘEHLED Toto je fáze 1, otevřená studie s eskalací dávky JS-001, humanizované monoklonální protilátky IgG4 zaměřené na programovanou smrt -1 (PD-1). Odhaduje se, že do studie s eskalací dávky bude zahrnuto 18-36 subjektů s pokročilými nebo recidivujícími solidními nádory nebo lymfomy.

Pro tuto studii fáze 1 bude použit design 3+3. Jsou plánovány tři úrovně dávek a zahrnují: 1, 3, 10 mg/kg/dávku. Každá ze 3 úrovní dávek bude používat 2 dávkovací schémata: jedna dávka a opakované dávky každé 2 týdny. Subjekty budou zařazeny do dávkovacího schématu v pořadí vstupu do studie.

Studie bude tradiční 3 + 3 design se 3 nebo 6 subjekty léčenými touto úrovní dávky a všemi následujícími úrovněmi dávky v závislosti na výskytu DLT. Pokud se u kohorty 3 subjektů nevyskytnou žádné DLT, bude nová kohorta 3 subjektů léčena nejbližší vyšší úrovní dávky. Pokud 1 ze 3 subjektů v kohortě zažije DLT, tato kohorta se rozšíří na 6 subjektů. Pokud pouze 1 ze 6 subjektů má DLT, pak další kohorta 3 subjektů bude léčena nejbližší vyšší úrovní dávky. Pokud se v rámci kohorty objeví 2 nebo více DLT, pak bude tato úroveň dávky nad MTD (nejvyšší dávka, kdy ne více než 1 ze 6 subjektů zažil DLT), a předchozí nižší (tolerovaná) úroveň dávky bude považována za MTD.

DLT je definována jako nežádoucí příhoda 3. stupně související s lékem, která se objeví do 28 dnů po předchozí dávce (s výjimkou vzplanutí nádoru definovaného jako lokální bolest, podráždění nebo vyrážka lokalizovaná v místech známého nebo suspektního nádoru nebo přechodná nežádoucí příhoda infuze 3. stupně) použití Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 4.0 National Cancer Institute (NCI) v kohortě s jednou dávkou.

Nádorová odpověď bude hodnocena pomocí kritérií imunitní odpovědi (irRC), Kritéria hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST 1.1) a Mezinárodní seminář pro standardizaci kritérií odpovědi pro non-Hodgkinovy ​​lymfomy (pouze pro lymfomy).

V nepřítomnosti potvrzené progrese onemocnění a netolerovatelné toxicity bude subjektům v kohortách s jednou dávkou a ve skupinách s více dávkami umožněno pokračovat v podávání JS-001 se souhlasem subjektu.

Pokud existuje účinný případ v dané dávkové hladině a bezpečnost je dobrá (není více než 2. stupeň nežádoucích účinků (nezahrnuje 2. stupeň), 6-14 subjektů se sarkomem měkkých tkání bude zahrnuto do dávkové hladiny, jak je rozšířeno kohorta. Subjekty rozšířené kohorty budou používat opakované dávky každé 2 týdny jako kohorty s více dávkami k dalšímu hodnocení bezpečnosti a účinnosti JS-001 se sarkomem měkkých tkání. Současně bude 9-12 subjektů s Hodgkinovým lymfomem zařazeno do úrovně 3 mg/kg/dávka jako rozšířená kohorta. Subjekty rozšířené kohorty budou používat opakované dávky každé 2 týdny jako kohorty s více dávkami k dalšímu hodnocení bezpečnosti a účinnosti JS-001 s Hodgkinovým lymfomem.

DÁVKOVÁNÍ A PODÁNÍ JS-001 bude podáván jako 60minutová i.v. infuze. Skupiny budou zahrnovat eskalující úrovně dávek 1, 3, 10 mg/kg/dávku.

HODNOCENÍ BEZPEČNOSTI Posouzení bezpečnosti bude určeno měřením vitálních funkcí, klinickými laboratorními testy, hodnocením stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), diagnostickým zobrazováním, fyzikálními vyšetřeními, elektrokardiogramy a výskytem a závažností nežádoucích účinků.

Bezpečnost bude také zahrnovat hodnocení imunitní bezpečnosti a imunogenicity. Zvláštní pozornost bude věnována nežádoucím účinkům, které mohou následovat po zvýšené aktivaci T-buněk, jako je dermatitida a kolitida, uveitida nebo jiné nežádoucí účinky související s imunitou (irAE).

irAE je klinicky významný nežádoucí účinek jakéhokoli orgánu, který je spojen s expozicí léku, neznámé etiologie a je konzistentní s imunitně zprostředkovaným mechanismem.

HODNOCENÍ ÚČINNOSTI Primárním cílovým parametrem účinnosti je míra nejlepší odpovědi (RR). Bude také analyzováno trvání odpovědi, přežití bez progrese, doba do progrese a celkové přežití.

FARMAKOKINETICKÁ HODNOCENÍ Farmakokinetické parametry zahrnují AUC, Cmax, tmax a t½ atd. STATISTICKÉ METODY Velikost vzorku pro tuto studii není určena z analýzy síly. Je založen na návrhu 3+3 pro eskalaci dávky a požadavky na hodnocení bezpečnosti.

Popisné statistiky budou zahrnovat: průměr, směrodatnou odchylku, medián a minimální a maximální hodnoty pro spojité proměnné; četnosti a procenta pro kategorické proměnné.

Parametry účinnosti budou shrnuty pomocí deskriptivní statistiky. Všechny bezpečnostní a farmakokinetické parametry budou shrnuty pomocí deskriptivní statistiky.