Segurança, tolerabilidade, farmacocinética e farmacodinâmica de um mAb anti-PD-1 para pacientes com tumores sólidos avançados
Um estudo de Fase I de Segurança, Tolerabilidade, Farmacocinética e Farmacodinâmica de Doses Únicas e Múltiplas de Anticorpo Monoclonal Anti-PD-1 Humanizado Recombinante para Injeção em Pacientes com Tumores Sólidos Avançados
O objetivo principal é avaliar a segurança e a tolerabilidade do JS-001 em indivíduos com várias malignidades avançadas ou recorrentes, incluindo tumores sólidos e linfomas, e avaliar sua eficácia preliminar.
Os objetivos secundários são: 1) caracterizar o perfil farmacocinético (PK) de dose única e multidose de JS-001, 2) caracterizar a imunogenicidade de JS-001; 3) avaliar a relação dose-eficácia do agente único JS-001 e 4) avaliar preliminarmente os biomarcadores associados à eficácia do JS-001.
Os objetivos exploratórios incluem avaliar a consistência entre os resultados da detecção de biomarcadores de tecido arquivado e tecido fresco congelado e avaliar a consistência da resposta usando vários critérios de resposta (como irRC, WHO, RECIST e irRECIST).
Visão geral do estudo
Descrição detalhada
VISÃO GERAL Este é um estudo de Fase 1, aberto, de escalonamento de dose de JS-001, um anticorpo IgG4 monoclonal humanizado direcionado à Morte Programada -1 (PD-1). Estima-se que 18-36 indivíduos com tumores sólidos ou linfomas avançados ou recorrentes serão incluídos no estudo de escalonamento de dose.
Um projeto 3+3 será utilizado para este estudo de Fase 1. Três níveis de dose estão planejados e incluem: 1, 3, 10 mg/kg/dose. Cada um dos 3 níveis de dose usará 2 esquemas de dose: dose única e doses repetidas a cada 2 semanas. Os indivíduos serão atribuídos a um esquema de dose na ordem de entrada no estudo.
O estudo será o desenho tradicional 3 + 3 com 3 ou 6 indivíduos tratados neste nível de dose e em todos os níveis de dose subsequentes, dependendo da incidência de DLTs. Se nenhum DLT ocorrer em uma coorte de 3 indivíduos, uma nova coorte de 3 indivíduos será tratada no próximo nível de dose mais alto. Se 1 de 3 indivíduos em uma coorte experimentar um DLT, essa coorte será expandida para 6 indivíduos. Se apenas 1 dos 6 indivíduos tiver um DLT, então a próxima coorte de 3 indivíduos será tratada com o próximo nível de dose mais alto. Se 2 ou mais DLTs ocorrerem em uma coorte, esse nível de dose estará acima do MTD (a dose mais alta em que não mais do que 1 de 6 indivíduos experimentou um DLT) e o nível de dose inferior (tolerado) anterior será considerado o MTD.
Um DLT é definido como um evento adverso relacionado ao medicamento de Grau 3 que ocorre dentro de 28 dias após a dose anterior (excluindo exacerbação tumoral definida como dor local, irritação ou erupção cutânea localizada em locais de tumor conhecido ou suspeito ou um evento adverso transitório de infusão de Grau 3) usando o National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão 4.0 em uma coorte de dose única.
A resposta tumoral será avaliada usando critérios de resposta imunológica (irRC), Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST 1.1), e Workshop Internacional para Padronizar Critérios de Resposta para linfomas não-Hodgkin (somente para linfomas).
Na ausência de progressão confirmada da doença e toxicidades intoleráveis, os indivíduos nas coortes de dose única e nas coortes de dose múltipla poderão continuar a administração de JS-001 com o consentimento do indivíduo.
Se houver um caso eficaz em um determinado nível de dose e a segurança for boa (não há mais de evento adverso de grau 2 (não incluído grau 2), 6-14 indivíduos com sarcoma de partes moles serão inscritos no nível de dose como expandido coorte. Os sujeitos da coorte expandida usarão doses repetidas a cada 2 semanas como coortes de dose múltipla para avaliar ainda mais a segurança e a eficácia de JS-001 com sarcoma de partes moles. Ao mesmo tempo, 9-12 indivíduos com linfoma de Hodgkin serão inscritos no nível de 3 mg/kg/dose como coorte expandida. Os sujeitos da coorte expandida usarão doses repetidas a cada 2 semanas como coortes de dose múltipla para avaliar ainda mais a segurança e a eficácia de JS-001 com linfoma de Hodgkin.
DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO JS-001 será administrado como uma injeção i.v. de 60 minutos. infusão. As coortes incluirão níveis crescentes de dose de 1, 3, 10mg/kg/dose.
AVALIAÇÕES DE SEGURANÇA A avaliação da segurança será determinada por medições de sinais vitais, testes laboratoriais clínicos, avaliações de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), diagnóstico por imagem, exames físicos, eletrocardiogramas e a incidência e gravidade de eventos adversos.
A segurança também incluirá avaliações de segurança imunológica e imunogenicidade. Será dada atenção especial aos eventos adversos que podem seguir a ativação aumentada de células T, como dermatite e colite, uveíte ou outros eventos adversos relacionados ao sistema imunológico (irAEs).
Um irAE é um evento adverso clinicamente significativo de qualquer órgão associado à exposição a drogas, de etiologia desconhecida e consistente com um mecanismo imunomediado.
AVALIAÇÕES DE EFICÁCIA O endpoint primário de eficácia é a melhor taxa de resposta (RR). A duração da resposta, sobrevida livre de progressão, tempo de progressão e sobrevida global também serão analisados.
AVALIAÇÕES FARMACOCINÉTICAS Os parâmetros farmacocinéticos incluem AUC, Cmax, tmax e t½, etc. MÉTODOS ESTATÍSTICOS O tamanho da amostra para este estudo não é determinado a partir da análise de poder. Baseia-se no projeto 3+3 para escalonamento de dose e requisitos de avaliação de segurança.
As estatísticas descritivas incluirão: média, desvio padrão, mediana e valores mínimo e máximo para variáveis contínuas; frequências e porcentagens para variáveis categóricas.
Os parâmetros de eficácia serão resumidos usando estatísticas descritivas. Todos os parâmetros de segurança e farmacocinéticos serão resumidos usando estatísticas descritivas.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Beijing
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Beijing, Beijing, China, 100021
- Cancer Hospital Chinese Academy of Medical Science
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Disposto a assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido;
- A reentrada no estudo é permitida com um segundo consentimento informado;
- Disposto a fornecer amostra de sangue para análise de biomarcadores (obrigatório). A amostra de tecido é opcional;
- Um diagnóstico de um tumor maligno avançado confirmado por histologia ou citologia;
- Nenhum padrão de cuidado para o paciente;
- Pelo menos 1 lesão mensurável;
- De 18 a 65 anos;
- Esperança de vida prevista de pelo menos 3 meses;
- Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1;
- i) Pelo menos 4 semanas desde o recebimento da quimioterapia sistêmica, pelo menos 6 semanas desde o recebimento de mitomicina ou nitrosouréias e pelo menos 2 semanas desde o recebimento de um inibidor de tirosina quinase;
- Pelo menos 4 semanas se passaram desde o recebimento da radioterapia definitiva e pelo menos 2 semanas desde o recebimento da radioterapia paliativa;
- Pelo menos 2 semanas desde a última dose de terapia sistêmica com esteroides (>10 mg/dia de prednisona ou equivalente);
- Pelo menos 4 semanas desde o recebimento da bioterapia anticancerígena;
- Recuperado de reação adversa relacionada ao tratamento anterior;
- disposta a usar um método contraceptivo aceitável;
- Um teste de gravidez negativo para mulheres com potencial para engravidar;
Critério de exclusão:
- Metástases ativas do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa;
- História conhecida de outro tumor sólido primário, a menos que o participante tenha sido submetido a terapia potencialmente curativa sem evidência dessa doença por 2 anos, ou submetido a ressecção definitiva bem-sucedida de carcinoma basocelular ou escamoso da pele ou câncer cervical in situ;
- Doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita;
- Terapia anterior com anticorpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou anti-citotóxico antígeno 4 de linfócitos T (CTLA-4);
- Doença médica significativa;
- Infecção ativa;
- Tuberculose ativa ou história de tuberculose há um ano;
- Infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV);
- Uma complicação que requer imunossupressão;
- Recebeu uma vacina viva dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo
- derrame pleural ou abdominal com sintomas;
- Abuso de drogas ou álcool (para indivíduos nas coortes farmacocinéticas);
- evidência de doença pulmonar intersticial;
- Hepatite B ou C ativa, ou com risco significativo de reativação da hepatite;
- Reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a anticorpos monoclonais ou medicamentos quimicamente relacionados ao medicamento em estudo. História de reação de hipersensibilidade grave ou hepatotoxicidade grave relacionada a qualquer droga.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Coorte de escalonamento de dose
JS001
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Estudo de escalonamento de dose avaliando três níveis de dose (1, 3 e 10 mg/kg) de JS-001. Cada um dos 3 níveis de dose usará 2 esquemas de dose: dose única e doses repetidas a cada 2 semanas.
Os indivíduos serão atribuídos a um esquema de dose na ordem de entrada no estudo.
Outros nomes:
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Experimental: Coorte expandida 1
Os sujeitos da coorte 1 expandida usarão doses repetidas a cada 2 semanas como coortes de dose múltipla
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Estudo de escalonamento de dose avaliando três níveis de dose (1, 3 e 10 mg/kg) de JS-001. Cada um dos 3 níveis de dose usará 2 esquemas de dose: dose única e doses repetidas a cada 2 semanas.
Os indivíduos serão atribuídos a um esquema de dose na ordem de entrada no estudo.
Outros nomes:
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Experimental: Coorte expandida 2
Os sujeitos da coorte expandida 2 usarão doses repetidas a cada 2 semanas como coortes de dose múltipla
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Estudo de escalonamento de dose avaliando três níveis de dose (1, 3 e 10 mg/kg) de JS-001. Cada um dos 3 níveis de dose usará 2 esquemas de dose: dose única e doses repetidas a cada 2 semanas.
Os indivíduos serão atribuídos a um esquema de dose na ordem de entrada no estudo.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Prazo |
|---|---|
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Número de participantes com eventos adversos relacionados ao tratamento, conforme avaliado pelo CTCAE v4.0
Prazo: 154 dias
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154 dias
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Prazo |
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análise de correlação da expressão PD-L1 do tumor e ORR
Prazo: 154 dias
|
154 dias
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Yuankai Shi, PhD.MD, Cancer Hospital Chinese Academy of Medical Science
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Antecipado)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- Junshi-JS001-YKZL-I
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
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