Bezpieczeństwo, tolerancja, farmakokinetyka i farmakodynamika mAb anty-PD-1 dla pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

INFORMACJE OGÓLNE Jest to otwarte badanie fazy 1 z eskalacją dawki JS-001, humanizowanego przeciwciała monoklonalnego IgG4 ukierunkowanego na zaprogramowaną śmierć -1 (PD-1). Szacuje się, że do badania zwiększania dawki zostanie włączonych 18-36 pacjentów z zaawansowanymi lub nawracającymi guzami litymi lub chłoniakami.

W tym badaniu Fazy 1 zostanie wykorzystany projekt 3+3. Planowane są trzy poziomy dawek, które obejmują: 1, 3, 10 mg/kg/dawkę. Każdy z 3 poziomów dawek będzie wykorzystywał 2 schematy dawkowania: pojedynczą dawkę i dawki powtarzane co 2 tygodnie. Pacjenci zostaną przypisani do schematu dawkowania w kolejności wejścia do badania.

Badanie będzie miało tradycyjny schemat 3 + 3 z 3 lub 6 pacjentami leczonymi na tym poziomie dawki i na wszystkich kolejnych poziomach dawki, w zależności od częstości występowania DLT. Jeśli w kohorcie 3 osobników nie wystąpią DLT, nowa kohorta 3 osobników będzie leczona następnym wyższym poziomem dawki. Jeśli 1 z 3 osób w kohorcie doświadczy DLT, ta kohorta zostanie rozszerzona do 6 osób. Jeśli tylko 1 z 6 osobników ma DLT, następna kohorta 3 osobników będzie leczona kolejnym wyższym poziomem dawki. Jeśli w kohorcie wystąpią 2 lub więcej DLT, wówczas ten poziom dawki będzie wyższy niż MTD (najwyższa dawka, przy której nie więcej niż 1 z 6 osób doświadczyło DLT), a wcześniejszy niższy (tolerowany) poziom dawki będzie uważany za MTD.

DLT definiuje się jako zdarzenie niepożądane stopnia 3. związane z lekiem, które wystąpiło w ciągu 28 dni po poprzedniej dawce (z wyłączeniem zaostrzenia guza definiowanego jako miejscowy ból, podrażnienie lub wysypka zlokalizowana w miejscach rozpoznanego lub podejrzewanego guza lub przemijającego zdarzenia niepożądanego stopnia 3. związanego z infuzją) za pomocą National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 4.0 w kohorcie pojedynczej dawki.

Odpowiedź guza zostanie oceniona przy użyciu kryteriów odpowiedzi związanych z odpornością (irRC), kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST 1.1) oraz międzynarodowych warsztatów na rzecz standaryzacji kryteriów odpowiedzi dla chłoniaków nieziarniczych (tylko dla chłoniaków).

W przypadku braku potwierdzonej progresji choroby i niedopuszczalnej toksyczności, osobniki w kohortach z pojedynczą dawką i kohortach z wieloma dawkami będą mogły kontynuować podawanie JS-001 za zgodą osobnika.

Jeśli istnieje skuteczny przypadek przy danym poziomie dawki i bezpieczeństwo jest dobre (występuje zdarzenie niepożądane nie więcej niż 2. stopnia (nie wliczając stopnia 2.), 6-14 pacjentów z mięsakiem tkanek miękkich zostanie włączonych do dawki rozszerzonej kohorta. Osoby z rozszerzonej kohorty będą stosować powtarzane dawki co 2 tygodnie, tak jak kohorty z wielokrotnymi dawkami, w celu dalszej oceny bezpieczeństwa i skuteczności JS-001 w przypadku mięsaka tkanek miękkich. W tym samym czasie 9-12 osobników z chłoniakiem Hodgkina zostanie włączonych do poziomu 3 mg/kg/dawkę jako rozszerzona kohorta. Osoby z rozszerzonej kohorty będą stosować powtarzane dawki co 2 tygodnie, jak kohorty z wielokrotnymi dawkami, w celu dalszej oceny bezpieczeństwa i skuteczności JS-001 z chłoniakiem Hodgkina.

DAWKOWANIE I PODAWANIE JS-001 będzie podawany jako 60-minutowy i.v. napar. Kohorty będą obejmować wzrastające poziomy dawek 1, 3, 10 mg/kg/dawkę.

OCENY BEZPIECZEŃSTWA Ocena bezpieczeństwa zostanie określona na podstawie pomiarów parametrów życiowych, klinicznych testów laboratoryjnych, ocen stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), obrazowania diagnostycznego, badań fizykalnych, elektrokardiogramów oraz częstości występowania i ciężkości zdarzeń niepożądanych.

Bezpieczeństwo obejmie również oceny bezpieczeństwa immunologicznego i immunogenności. Szczególna uwaga zostanie zwrócona na zdarzenia niepożądane, które mogą wystąpić po zwiększonej aktywacji limfocytów T, takie jak zapalenie skóry i jelita grubego, zapalenie błony naczyniowej oka lub inne zdarzenia niepożądane pochodzenia immunologicznego (irAE).

IrAE jest klinicznie istotnym zdarzeniem niepożądanym dowolnego narządu związanym z ekspozycją na lek, o nieznanej etiologii i zgodnym z mechanizmem immunologicznym.

OCENY SKUTECZNOŚCI Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności jest wskaźnik najlepszej odpowiedzi (RR). Przeanalizowany zostanie również czas trwania odpowiedzi, przeżycie wolne od progresji, czas do progresji i całkowite przeżycie.

OCENY FARMAKOKINETYCZNE Parametry farmakokinetyczne obejmują AUC, Cmax, tmax i t½ itd. METODY STATYSTYCZNE Wielkość próby w tym badaniu nie jest określona na podstawie analizy mocy. Opiera się na schemacie 3+3 dotyczącym zwiększania dawki i wymogów oceny bezpieczeństwa.

Statystyka opisowa będzie zawierać: średnią, odchylenie standardowe, medianę oraz wartości minimalne i maksymalne dla zmiennych ciągłych; częstości i procenty dla zmiennych kategorycznych.

Parametry skuteczności zostaną podsumowane za pomocą statystyk opisowych. Wszystkie parametry bezpieczeństwa i farmakokinetyczne zostaną podsumowane za pomocą statystyk opisowych.