Sikkerhet, tolerabilitet, farmakokinetikk og farmakodynamikk til en anti-PD-1 mAb for pasienter med avanserte solide svulster

OVERSIKT Dette er en fase 1, åpen, doseeskaleringsstudie av JS-001, et humanisert monoklonalt IgG4-antistoff rettet mot programmert død -1 (PD-1). Det er anslått at 18-36 personer med fremskredne eller tilbakevendende solide svulster eller lymfomer vil bli inkludert i doseøkningsstudien.

Et 3+3-design vil bli brukt for denne fase 1-studien. Tre dosenivåer er planlagt og inkluderer: 1, 3, 10 mg/kg/dose. Hvert av de 3 dosenivåene vil bruke 2 doseplaner: enkeltdose og gjentatte doser hver 2. uke. Forsøkspersoner vil bli tildelt en doseplan i rekkefølgen av studieinngang.

Studien vil være den tradisjonelle 3 + 3-designen med 3 eller 6 forsøkspersoner behandlet på dette dosenivået og ved alle påfølgende dosenivåer avhengig av forekomsten av DLT. Hvis ingen DLT forekommer i en kohort på 3 forsøkspersoner, vil en ny kohort på 3 forsøkspersoner bli behandlet ved neste høyere dosenivå. Hvis 1 av 3 emner i en kohort opplever en DLT, vil den kohorten bli utvidet til 6 emner. Hvis bare 1 av de 6 forsøkspersonene har en DLT, vil neste kohort på 3 forsøkspersoner bli behandlet på neste høyere dosenivå. Hvis 2 eller flere DLT-er forekommer i en kohort, vil dette dosenivået være over MTD (den høyeste dosen der ikke mer enn 1 av 6 forsøkspersoner har opplevd en DLT), og det tidligere lavere (tolererte) dosenivået vil bli betraktet som MTD.

En DLT er definert som en grad 3 legemiddelrelatert bivirkning som inntreffer innen 28 dager etter forrige dose (unntatt tumoroppblussing definert som lokal smerte, irritasjon eller utslett lokalisert på steder med kjent eller mistenkt tumor eller en forbigående grad 3 infusjonsbivirkning) ved å bruke National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 4.0 i en enkeltdose-kohort.

Tumorrespons vil bli evaluert ved hjelp av immunrelaterte responskriterier (irRC), Responsevaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1), og International Workshop to Standardize Respons Criteria for non-Hodgkins lymfomer (kun for lymfomer).

I fravær av bekreftet sykdomsprogresjon og utålelig toksisitet, vil forsøkspersoner i enkeltdose- og flerdose-kohorter få fortsette JS-001-administrasjonen med samtykke fra forsøkspersonen.

Hvis det er et effektivt tilfelle i et gitt dosenivå og sikkerheten er god (det er ikke mer enn grad 2 bivirkning (ikke inkludert grad 2), vil 6-14 forsøkspersoner med bløtvevssarkom bli registrert i dosenivået som utvidet kohort. Forsøkspersonene i utvidet kohort vil bruke gjentatte doser hver 2. uke som multiple dose-kohorter for ytterligere å evaluere sikkerhet og effekt av JS-001 med bløtvevssarkom. Samtidig vil 9-12 forsøkspersoner med hodgkin lymfom bli registrert i 3 mg/kg/dosenivå som utvidet kohort. Forsøkspersonene i utvidet kohort vil bruke gjentatte doser hver 2. uke som multiple dose kohorter for ytterligere å evaluere sikkerhet og effekt av JS-001 med hodgkin lymfom.

DOSERING OG ADMINISTRASJON JS-001 vil bli administrert som en 60-minutters i.v. infusjon. Kohorter vil inkludere eskalerende dosenivåer på 1, 3, 10 mg/kg/dose.

SIKKERHETSVURDERINGER Vurdering av sikkerhet vil bli bestemt av målinger av vitale tegn, kliniske laboratorietester, evalueringer av ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), diagnostisk bildediagnostikk, fysiske undersøkelser, elektrokardiogrammer og forekomsten og alvorlighetsgraden av uønskede hendelser.

Sikkerhet vil også omfatte evalueringer av immunsikkerhet og immunogenisitet. Spesiell oppmerksomhet vil bli gitt til uønskede hendelser som kan følge forsterket T-celleaktivering som dermatitt og kolitt, uveitt eller andre immunrelaterte bivirkninger (irAE).

En irAE er en klinisk signifikant bivirkning av ethvert organ som er assosiert med medikamenteksponering, av ukjent etiologi, og er i samsvar med en immun-mediert mekanisme.

EFFEKTEVURERINGER Det primære effektendepunktet er beste responsrate (RR). Varighet av respons, progresjonsfri overlevelse, tid til progresjon og total overlevelse vil også bli analysert.

FARMAKOKINETISKE EVALUERINGER Farmakokinetiske parametere inkluderer AUC, Cmax, tmax og t½ osv. STATISTISKE METODER Prøvestørrelsen for denne studien er ikke bestemt ut fra effektanalyse. Den er basert på 3+3-designet for doseeskalering og krav til sikkerhetsevaluering.

Beskrivende statistikk vil inkludere: gjennomsnitt, standardavvik, median og minimums- og maksimumsverdier for kontinuerlige variabler; frekvenser og prosenter for kategoriske variabler.

Effektparameterne vil bli oppsummert ved hjelp av beskrivende statistikk. Alle sikkerhets- og farmakokinetiske parametere vil bli oppsummert ved hjelp av beskrivende statistikk.