Sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik og farmakodynamik af en anti-PD-1 mAb til patienter med avancerede solide tumorer

OVERSIGT Dette er et fase 1, åbent, dosis-eskaleringsstudie af JS-001, et humaniseret monoklonalt IgG4-antistof rettet mod programmeret død -1 (PD-1). Det anslås, at 18-36 forsøgspersoner med fremskredne eller tilbagevendende solide tumorer eller lymfomer vil blive inkluderet i dosis-eskaleringsstudiet.

Et 3+3-design vil blive brugt til dette fase 1-studie. Der er planlagt tre dosisniveauer og omfatter: 1, 3, 10 mg/kg/dosis. Hvert af de 3 dosisniveauer vil bruge 2 dosisskemaer: enkeltdosis og gentagne doser hver anden uge. Forsøgspersoner vil blive tildelt en dosisplan i rækkefølgen af ​​undersøgelsesindtastning.

Studiet vil være det traditionelle 3 + 3 design med 3 eller 6 forsøgspersoner behandlet på dette dosisniveau og ved alle efterfølgende dosisniveauer afhængigt af forekomsten af ​​DLT'er. Hvis der ikke forekommer DLT'er i en kohorte på 3 forsøgspersoner, vil en ny kohorte på 3 forsøgspersoner blive behandlet ved det næste højere dosisniveau. Hvis 1 ud af 3 forsøgspersoner i en kohorte oplever en DLT, vil denne kohorte blive udvidet til 6 emner. Hvis kun 1 af de 6 forsøgspersoner har en DLT, så vil den næste kohorte på 3 forsøgspersoner blive behandlet med det næste højere dosisniveau. Hvis 2 eller flere DLT'er forekommer inden for en kohorte, vil dette dosisniveau være over MTD (den højeste dosis, hvor ikke mere end 1 ud af 6 forsøgspersoner har oplevet en DLT), og det tidligere lavere (tolererede) dosisniveau vil blive betragtet som MTD.

En DLT er defineret som en grad 3 lægemiddelrelateret uønsket hændelse, der opstår inden for 28 dage efter tidligere dosis (eksklusive tumoropblussen defineret som lokal smerte, irritation eller udslæt lokaliseret på steder med kendt eller mistænkt tumor eller en forbigående grad 3 infusionsbivirkning) ved hjælp af National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0 i en enkeltdosis-kohorte.

Tumorrespons vil blive evalueret ved hjælp af immunrelaterede responskriterier (irRC), Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1), og International Workshop to Standardize Response Criteria for non-Hodgkins lymfomer (kun for lymfomer).

I fravær af bekræftet sygdomsprogression og utålelig toksicitet vil forsøgspersoner i enkeltdosis-kohorter og multiple-dosis-kohorter få lov til at fortsætte JS-001-administrationen med individets samtykke.

Hvis der er et effektivt tilfælde i et givet dosisniveau, og sikkerheden er god (Der er ikke mere end grad 2 bivirkning (ikke inkluderet grad 2), vil 6-14 forsøgspersoner med bløddelssarkom blive indskrevet i dosisniveauet som udvidet kohorte. Forsøgspersonerne i udvidet kohorte vil bruge gentagne doser hver anden uge som multiple dosis kohorter for yderligere at evaluere sikkerheden og effektiviteten af ​​JS-001 med bløddelssarkom. Samtidig vil 9-12 forsøgspersoner med hodgkin lymfom blive indskrevet i 3 mg/kg/dosis niveau som udvidet kohorte. Forsøgspersonerne i udvidet kohorte vil bruge gentagne doser hver 2. uge som multiple dosis kohorter for yderligere at evaluere sikkerheden og effektiviteten af ​​JS-001 med hodgkin lymfom.

DOSERING OG ADMINISTRATION JS-001 vil blive administreret som en 60-minutters i.v. infusion. Kohorter vil omfatte eskalerende dosisniveauer på 1, 3, 10 mg/kg/dosis.

SIKKERHEDSVURDERINGER Vurdering af sikkerhed vil blive bestemt af målinger af vitale tegn, kliniske laboratorietests, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatusevalueringer, diagnostisk billeddannelse, fysiske undersøgelser, elektrokardiogrammer og forekomsten og sværhedsgraden af ​​uønskede hændelser.

Sikkerhed vil også omfatte evalueringer af immunsikkerhed og immunogenicitet. Særlig opmærksomhed vil blive givet til uønskede hændelser, der kan følge forstærket T-celleaktivering, såsom dermatitis og colitis, uveitis eller andre immunrelaterede bivirkninger (irAE'er).

En irAE er en klinisk signifikant bivirkning af ethvert organ, der er forbundet med lægemiddeleksponering, af ukendt ætiologi og er i overensstemmelse med en immunmedieret mekanisme.

EFFEKTEVURERINGER Det primære effektmål er den bedste responsrate (RR). Varighed af respons, progressionsfri overlevelse, tid til progression og samlet overlevelse vil også blive analyseret.

FARMAKOKINETISKE VURDERINGER Farmakokinetiske parametre omfatter AUC, Cmax, tmax og t½ osv. STATISTISKE METODER Prøvestørrelsen for denne undersøgelse er ikke bestemt ud fra effektanalyse. Den er baseret på 3+3-designet til dosiseskalering og sikkerhedsevaluering.

Beskrivende statistik vil omfatte: middelværdi, standardafvigelse, median og minimum- og maksimumværdier for kontinuerte variable; frekvenser og procenter for kategoriske variable.

Effektparametrene vil blive opsummeret ved hjælp af beskrivende statistik. Alle sikkerheds- og farmakokinetiske parametre vil blive opsummeret ved hjælp af beskrivende statistik.