Sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica e farmacodinamica di un mAb anti-PD-1 per pazienti con tumori solidi avanzati

PANORAMICA Questo è uno studio di fase 1, in aperto, con aumento della dose di JS-001, un anticorpo IgG4 monoclonale umanizzato che ha come bersaglio la morte programmata -1 (PD-1). Si stima che nello studio di aumento della dose verranno arruolati 18-36 soggetti con tumori solidi o linfomi avanzati o ricorrenti.

Per questo studio di Fase 1 verrà utilizzato un disegno 3+3. Sono previsti tre livelli di dose e comprendono: 1, 3, 10 mg/kg/dose. Ciascuno dei 3 livelli di dose utilizzerà 2 schemi di dosaggio: dose singola e dosi ripetute ogni 2 settimane. I soggetti verranno assegnati a un programma di dosaggio nell'ordine di ingresso nello studio.

Lo studio sarà il tradizionale disegno 3 + 3 con 3 o 6 soggetti trattati a questo livello di dose ea tutti i successivi livelli di dose a seconda dell'incidenza di DLT. Se non si verificano DLT in una coorte di 3 soggetti, una nuova coorte di 3 soggetti verrà trattata al successivo livello di dose più elevato. Se 1 soggetto su 3 in una coorte sperimenta un DLT, tale coorte verrà ampliata a 6 soggetti. Se solo 1 dei 6 soggetti ha una DLT, la successiva coorte di 3 soggetti sarà trattata al successivo livello di dose più alto. Se si verificano 2 o più DLT all'interno di una coorte, quel livello di dose sarà superiore alla MTD (la dose più alta in cui non più di 1 soggetto su 6 ha manifestato una DLT) e il precedente livello di dose più basso (tollerato) sarà considerato il MTD.

Una DLT è definita come un evento avverso correlato al farmaco di grado 3 che si verifica entro 28 giorni dopo la dose precedente (escluso il flare tumorale definito come dolore locale, irritazione o eruzione cutanea localizzata in sedi di tumore noto o sospetto o un evento avverso transitorio di grado 3 da infusione) utilizzando i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 4.0 del National Cancer Institute (NCI) in una coorte a dose singola.

La risposta del tumore sarà valutata utilizzando i criteri di risposta immuno-correlata (irRC), , i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST 1.1), e l'International Workshop to Standardize Response Criteria for non-Hodgkin's Lymphomas (solo per i linfomi).

In assenza di progressione della malattia confermata e tossicità intollerabili, i soggetti nelle coorti a dose singola e a dose multipla potranno continuare la somministrazione di JS-001 con il consenso del soggetto.

Se c'è un caso efficace in un dato livello di dose e la sicurezza è buona (non c'è più di un evento avverso di Grado 2 (non incluso Grado 2), 6-14 soggetti con sarcoma dei tessuti molli saranno arruolati nel livello di dose come ampliato coorte. I soggetti della coorte ampliata utilizzeranno dosi ripetute ogni 2 settimane come coorti a dose multipla per valutare ulteriormente la sicurezza e l'efficacia di JS-001 con il sarcoma dei tessuti molli. Allo stesso tempo, 9-12 soggetti con linfoma di Hodgkin saranno arruolati in un livello di 3 mg/kg/dose come coorte ampliata. I soggetti della coorte ampliata utilizzeranno dosi ripetute ogni 2 settimane come coorti a dose multipla per valutare ulteriormente la sicurezza e l'efficacia di JS-001 con linfoma di Hodgkin.

DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE JS-001 sarà somministrato come 60 minuti i.v. infusione. Le coorti includeranno livelli di dose crescenti di 1, 3, 10 mg/kg/dose.

VALUTAZIONI DI SICUREZZA La valutazione della sicurezza sarà determinata da misurazioni dei segni vitali, test di laboratorio clinici, valutazioni dello stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), diagnostica per immagini, esami fisici, elettrocardiogrammi e incidenza e gravità degli eventi avversi.

La sicurezza includerà anche valutazioni della sicurezza immunitaria e dell'immunogenicità. Particolare attenzione sarà data agli eventi avversi che possono seguire una maggiore attivazione delle cellule T come dermatiti e coliti, uveiti o altri eventi avversi immuno-correlati (irAE).

Un irAE è un evento avverso clinicamente significativo di qualsiasi organo associato all'esposizione al farmaco, di eziologia sconosciuta ed è coerente con un meccanismo immuno-mediato.

VALUTAZIONI DI EFFICACIA L'endpoint primario di efficacia è il miglior tasso di risposta (RR). Saranno inoltre analizzati la durata della risposta, la sopravvivenza libera da progressione, il tempo alla progressione e la sopravvivenza globale.

VALUTAZIONI FARMACOCINETICHE I parametri farmacocinetici includono AUC, Cmax, tmax e t½, ecc. METODI STATISTICI La dimensione del campione per questo studio non è determinata dall'analisi della potenza. Si basa sul progetto 3+3 per l'aumento della dose e i requisiti di valutazione della sicurezza.

Le statistiche descrittive includeranno: media, deviazione standard, mediana e valori minimo e massimo per variabili continue; frequenze e percentuali per le variabili categoriali.

I parametri di efficacia saranno riassunti utilizzando statistiche descrittive. Tutti i parametri di sicurezza e farmacocinetici saranno riassunti utilizzando statistiche descrittive.