抗 PD-1 mAb 用于晚期实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学和药效学

概述 这是 JS-001 的第 1 阶段、开放标签、剂量递增研究，JS-001 是一种针对程序性死亡-1 (PD-1) 的人源化单克隆 IgG4 抗体。 据估计，将有 18-36 名患有晚期或复发性实体瘤或淋巴瘤的受试者参加剂量递增研究。

本 1 期研究将采用 3+3 设计。 计划了三个剂量水平，包括：1、3、10 mg/kg/剂量。 3 个剂量水平中的每一个都将使用 2 个剂量方案：单剂量和每 2 周重复剂量。 受试者将按照进入研究的顺序分配给剂量计划。

该研究将采用传统的 3 + 3 设计，其中 3 或 6 名受试者在此剂量水平和所有后续剂量水平接受治疗，具体取决于 DLT 的发生率。 如果 3 名受试者的队列中没有发生 DLT，则将在下一个更高的剂量水平治疗新的 3 名受试者队列。 如果队列中的 3 个受试者中有 1 个经历 DLT，则该队列将扩展到 6 个受试者。 如果 6 名受试者中只有 1 名患有 DLT，则下一组 3 名受试者将接受下一个更高剂量水平的治疗。 如果一个队列中发生 2 次或更多次 DLT，则该剂量水平将高于 MTD（6 名受试者中不超过 1 名受试者经历 DLT 时的最高剂量），并且之前的较低（耐受）剂量水平将被视为MTD。

DLT 定义为在上次给药后 28 天内发生的 3 级药物相关不良事件（不包括定义为局部疼痛、刺激或皮疹的局部疼痛、刺激或位于已知或疑似肿瘤部位的皮疹或短暂的 3 级输液不良事件）在单剂量队列中使用国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 4.0 版。

肿瘤反应将使用免疫相关反应标准 (irRC)、实体瘤反应评估标准 (RECIST 1.1) 和非霍奇金淋巴瘤反应标准标准化国际研讨会（仅适用于淋巴瘤）进行评估。

在没有确认的疾病进展和不可耐受的毒性的情况下，单剂量组和多剂量组中的受试者将被允许在受试者同意的情况下继续 JS-001 给药。

如果给定剂量水平有有效病例且安全性良好（不超过2级不良事件（不包括2级），则将6-14名患有软组织肉瘤的受试者纳入扩大的剂量水平队列。 扩大队列的受试者将像多剂量队列一样每两周使用重复剂量，以进一步评估 JS-001 治疗软组织肉瘤的安全性和有效性。 同时，9-12 名霍奇金淋巴瘤受试者将被纳入 3 mg/kg/剂量水平作为扩展队列。 扩大队列的受试者将像多剂量队列一样每两周使用重复剂量，以进一步评估 JS-001 治疗霍奇金淋巴瘤的安全性和有效性。

剂量和给药 JS-001 将作为 60 分钟静脉注射给药。 输液。 队列将包括 1、3、10mg/kg/剂量的递增剂量水平。

安全性评估 安全性评估将通过生命体征测量、临床实验室测试、东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态评估、诊断成像、身体检查、心电图以及不良事件的发生率和严重程度来确定。

安全性还将包括免疫安全性和免疫原性的评估。 将特别注意 T 细胞活化增强后可能发生的不良事件，例如皮炎和结肠炎、葡萄膜炎或其他免疫相关不良事件 (irAE)。

irAE 是任何器官的临床显着不良事件，与药物暴露相关，病因不明，并且与免疫介导机制一致。

疗效评估 主要疗效终点是最佳反应率 (RR)。 还将分析反应持续时间、无进展生存期、进展时间和总生存期。

药代动力学评价 药代动力学参数包括 AUC、Cmax、tmax 和 t½ 等。 统计方法 本研究的样本量不是通过功效分析确定的。 它基于剂量递增和安全性评估要求的3+3设计。

描述性统计将包括：连续变量的平均值、标准差、中值、最小值和最大值；分类变量的频率和百分比。

将使用描述性统计总结功效参数。 将使用描述性统计总结所有安全性和药代动力学参数。