Безопасность, переносимость, фармакокинетика и фармакодинамика mAb против PD-1 у пациентов с запущенными солидными опухолями

ОБЗОР Это открытое исследование фазы 1 JS-001, гуманизированного моноклонального антитела IgG4, нацеленного на запрограммированную смерть-1 (PD-1) с повышением дозы. Предполагается, что 18-36 пациентов с прогрессирующими или рецидивирующими солидными опухолями или лимфомами будут включены в исследование с повышением дозы.

Для этого исследования Фазы 1 будет использоваться схема 3+3. Запланированы три уровня доз, которые включают: 1, 3, 10 мг/кг/дозу. Для каждого из 3 уровней доз будут использоваться 2 схемы дозирования: однократная доза и повторные дозы каждые 2 недели. Субъектам будет назначен график дозирования в порядке включения в исследование.

Исследование будет иметь традиционный дизайн 3 + 3 с 3 или 6 субъектами, получающими лечение на этом уровне дозы и на всех последующих уровнях дозы в зависимости от частоты DLT. Если в когорте из 3 субъектов не возникает DLT, новую группу из 3 субъектов будут лечить на следующем более высоком уровне дозы. Если 1 из 3 субъектов в когорте испытывает DLT, эта когорта будет расширена до 6 субъектов. Если только у 1 из 6 субъектов имеется ДЛТ, то следующую группу из 3 субъектов будут лечить следующей более высокой дозой. Если в когорте возникают 2 или более DLT, то этот уровень дозы будет выше MTD (самая высокая доза, при которой не более 1 из 6 субъектов испытал DLT), а предыдущий более низкий (переносимый) уровень дозы будет считаться МТД.

DLT определяется как нежелательное явление 3-й степени, связанное с лекарственным средством, возникающее в течение 28 дней после предыдущей дозы (исключая обострение опухоли, определяемое как локальная боль, раздражение или сыпь, локализованные в местах известной или предполагаемой опухоли, или транзиторное нежелательное явление 3-й степени тяжести, связанное с инфузией). с использованием Общих терминологических критериев нежелательных явлений (CTCAE) версии 4.0 Национального института рака (NCI) в когорте с однократной дозой.

Ответ опухоли будет оцениваться с использованием критериев иммунного ответа (irRC), критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST 1.1), и Международного семинара по стандартизации критериев ответа для неходжкинских лимфом (только для лимфом).

При отсутствии подтвержденного прогрессирования заболевания и непереносимой токсичности субъектам в когортах с однократной дозой и когортах с многократными дозами будет разрешено продолжать введение JS-001 с согласия субъекта.

Если есть эффективный случай при данном уровне дозы и безопасность хорошая (нежелательное явление не более 2 степени (не включая степень 2), 6-14 субъектов с саркомой мягких тканей будут включены в уровень дозы как расширенный). когорта. Субъекты расширенной когорты будут использовать повторные дозы каждые 2 недели, как и группы с многократными дозами, для дальнейшей оценки безопасности и эффективности JS-001 при саркоме мягких тканей. В то же время 9-12 субъектов с лимфомой Ходжкина будут включены в группу с уровнем дозы 3 мг/кг/доза в качестве расширенной когорты. Субъекты расширенной когорты будут использовать повторные дозы каждые 2 недели, как и группы с многократными дозами, для дальнейшей оценки безопасности и эффективности JS-001 при лимфоме Ходжкина.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗИРОВКА JS-001 вводится внутривенно в течение 60 минут. настой. Когорты будут включать возрастающие уровни доз 1, 3, 10 мг/кг/доза.

ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ Оценка безопасности будет определяться измерением основных показателей жизнедеятельности, клиническими лабораторными тестами, оценкой функционального состояния Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG), диагностической визуализацией, физическими обследованиями, электрокардиограммами, а также частотой и тяжестью нежелательных явлений.

Безопасность также будет включать оценку иммунной безопасности и иммуногенности. Особое внимание будет уделяться нежелательным явлениям, которые могут возникнуть после усиленной активации Т-клеток, таким как дерматит и колит, увеит или другим нежелательным явлениям, связанным с иммунной системой.

irAE представляет собой клинически значимое нежелательное явление со стороны любого органа, связанное с воздействием лекарственного препарата, неизвестной этиологии и согласующееся с иммуноопосредованным механизмом.

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ Первичной конечной точкой эффективности является частота наилучшего ответа (RR). Также будут проанализированы продолжительность ответа, выживаемость без прогрессирования, время до прогрессирования и общая выживаемость.

ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ОЦЕНКИ Фармакокинетические параметры включают AUC, Cmax, tmax и t½ и т. д. СТАТИСТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ Размер выборки для данного исследования не определяется на основе анализа мощности. Он основан на схеме 3+3 для увеличения дозы и требований к оценке безопасности.

Описательная статистика будет включать: среднее значение, стандартное отклонение, медиану, а также минимальное и максимальное значения для непрерывных переменных; частоты и проценты для категориальных переменных.

Параметры эффективности будут обобщены с использованием описательной статистики. Все параметры безопасности и фармакокинетики будут обобщены с использованием описательной статистики.