内皮機能障害のある心臓手術患者における一酸化窒素の効果。 (MGHK23)

I. 被験者の登録

1. 患者登録の手順を含む登録方法。 患者は、マサチューセッツ総合病院 (MGH) Cox ビル 6 階 (手術前) の「心臓手術前手術クリニック」でスクリーニングされます。 患者が適格であり、主要な心臓外科医の同意を得た後、患者はこの臨床試験に参加するための同意を求められます。 心臓手術は通常予定された手順であるため、同意は代理人からではなく、患者からのみ得られます。 患者が完全に覚醒しているときに患者と対話する機会があるため、患者から直接同意を得ることをお勧めします。 同意が得られた後、患者は研究グループに無作為に割り付けられます。 匿名化されたコードが患者に割り当てられ、専用の登録ログに登録されます。
2. インフォームド コンセントを取得するための手順 (同意プロセスのタイミングを含む)。 患者は、MGH Cox ビル 6 階 (手術前) の「心臓手術前手術クリニック」でスクリーニングされます。 患者が研究に適格であり、主要な心臓外科医の同意を得た後、患者は臨床試験への参加に同意するように求められます。 上記で説明したように、この試験には代理同意は必要ありません。 インフォームドコンセントフォームへの署名は、研究への参加のために要求されます。 個人医療情報 (PMI) は、治験責任医師が治験目的でのみアクセスします。 この研究に参加しないことを選択した患者は、影響を受けることなく、ICUの手順に従って標準的なケアを受けます。
3. 治療の割り当てと無作為化（該当する場合）。 堅牢で偏りのないアプローチを確保するために、無作為化では患者の人口統計学的特徴 (年齢、性別など) と糸球体濾過率 (GFR) を考慮に入れる必要があります。 経験豊富な麻酔科医と心臓外科医 (5 年以上のスタッフ経験) によってケアされている患者のみがこの研究に参加します。 患者は無作為に割り付けられ、NO (治験薬) または N2 (プラセボ) のみを投与されます。 ベースラインの肺動脈圧の上昇を説明するために、術前の平均 PAP が 30 mmHg 以上の患者は、層別無作為化プロセス中に 2 つのグループに均等に割り当てられます。 ランダム割り当てシーケンスは、コンピューター化されたランダム生成プログラムを使用して作成されます。 無作為化は、10人の患者のブロックになります。 介入は、心肺バイパス (CPB) マシンを介して試験ガスを投与し、CPB 後に麻酔薬または人工呼吸器回路の吸気肢を介して投与し、その後、集中治療室 (ICU) の人工呼吸器を介して投与します。 患者が抜管されると、フェイスマスクまたは鼻プロングを介してテストガスを呼吸します。 テストガスの投与は CPB の開始時に開始され、24 時間続きます。 24 時間の終わりに、2 ～ 4 時間血行動態を注意深く監視しながら、吸入 NO (iNO) を離乳および中止します。 NO ガスの中止に関する地域のガイドラインに従います。 市販の一酸化窒素タンク (Airgas Inc、ペンシルバニア州ラドナー郡) または容量校正された流量計を使用して、純粋な N2 (プラセボ) または N2 中の 850 ppm の NO ガスを純粋な酸素 (O2) または空気と混合して、目的の濃度を取得します。 O2 の、NO 治療グループでは、80 ppm NO の最終濃度。 安全のために、一酸化窒素、二酸化窒素 (NO2)、O2、およびメトヘモグロビン (Met-Hb) のレベルは、試験に盲検化されていない担当者によって継続的に監視されます。 プラセボ (N2) グループの患者は、同じ 24 時間の間に窒素試験ガスを受け取ります。 吸気酸素レベルは、通常の術後ケアに必要な通常のレベルに維持されます。 研究期間中、術中または術後の治療のための通常および慣習的な標準のケアに変更はありません。
4. 一酸化窒素および窒素送達のためのブラインド手順。 潜在的な患者および研究者の偏見を避けるために、二重盲検研究が実施されます。この研究は、参加者、灌流専門医、外科医、麻酔科医、ICU 医師、および看護スタッフに対して盲検化されます。 手術室 (OR) とベッドサイドのテストガスタンクとガス供給システムはマスクされます。 ICUの呼吸療法士と研究スタッフのメンバーは盲検化され、適切なテストガスタンクとNO / N2メーターを準備します。 血中 Met-Hb レベルと NO/NO2 濃度は安全上の懸念事項であり、呼吸療法士と研究スタッフの 1 人が監視および調整します (NO2 レベルは 5 ppm 未満に維持され、Met-Hb は必要に応じて 5% 未満に維持されます)。 MGH ガイドライン NO 療法による NO 濃度を 40 ppm 以下にする）。

Ⅱ．学習手順 a.調査の訪問と測定されるパラメーター (例: 臨床検査、X 線、およびその他の検査)。 スクリーニング訪問: スクリーニングは、「心臓手術前手術クリニック」、MGH Cox ビル 6 階 (手術前) で行われます。 患者は、長時間の CPB が必要な場合 (CPB で 90 分を超える場合、つまり、弁置換術 ± 冠動脈バイパス移植 (CABG))、および患者の主任心臓外科医が患者の研究への登録に同意した場合にスクリーニングされます。

スクリーニングは以下で構成されます。

• 研究の適格性エントリー基準のレビュー: 包含/除外基準がレビューされます。
• 研究プロトコルを確認する: これは、被験者が質問をし、研究プロトコルのすべての側面に精通するための保護された時間です。
• 術前評価の日に被験者の口頭での同意を得て、内皮機能を決定するための簡単なアンケートの管理。 アンケートは、スクリーニングされた患者の臨床データと検査データを統合して、病歴を評価します。 40 歳以上の男性と 50 歳以上の女性では、内皮機能不全は少なくとも次の基準の 1 つに関連していることが示されています。間欠性跛行の病歴または存在; -重度の虚血肢、または血管炎を除く末梢血管疾患; -一過性脳虚血発作および/または虚血性脳卒中の病歴; -経口血糖降下薬またはインスリンを必要とする糖尿病（IDDMまたはNIDDM）の診断;高コレステロール血症 (総コレステロール > 200 mg/dl または LDL > 160 mg/dl) スタチン、イオン交換樹脂または他の経口剤で治療; BMI > 40; -降圧薬で治療された高血圧（SBP 140≧mmHg）;アクティブな喫煙 ≥ 10 パック - 年
• 同意書: 被験者は同意書に署名するよう求められます。

臨床検査は同じ医師によって審査され、包含/除外基準が満たされている場合、被験者は登録されます。

ランダム化。 患者は、テストガス研究グループ（窒素中の80パーツパーミリオン（ppm）一酸化窒素を吸入）またはプラセボグループ（吸入N2）の1つに無作為に割り当てられます。 介入は、CPB マシンを介して、および CPB 後に麻酔回路を介して、その後人工呼吸器を介して、および/または ICU/病棟でフェイスマスク/鼻プロングを使用して、テストガスを与えることで構成されます。 テストガスの投与は CPB の開始時に開始され、24 時間続きます。 24時間の終わりに、2～4時間血行動態を注意深く監視しながら、iNOを離乳させて中止する。 iNOの中止に関する現地のガイドラインが採用されます。 Inovent (Ikaria Inc, N.J., USA) または容量校正された流量計を使用して、純粋な窒素 (プラセボ) または N2 中の 850 ppm NO ガスを純粋な O2 または空気と混合して、80 ppm NO の最終濃度を取得します。 CPB の間、試験ガスは体外人工肺を通して供給され、CPB の後、麻酔または人工呼吸器回路の吸気肢を通して NO が供給されます。 NO、NO2、O2 およびメトヘモグロビンのレベルは、非盲検の観察者によって監視されます。 プラセボ群の患者は、同じ 24 時間の間に窒素試験ガスを受け取ります。 患者が抜管されると、フェイスマスクまたは鼻プロングを介してテストガスを呼吸します。 吸気酸素レベルは、通常の術後ケアに必要な通常のレベルに維持されます。 手術室とベッドサイドのテストガスタンクは覆われ、患者を治療する臨床医から見えなくなります。 ICU の呼吸療法士と研究スタッフのメンバーのみが盲検化され、適切なテストガスタンクと NO/N2 メーターが準備されます。 研究期間中、術中または術後の治療のための通常および慣習的な標準のケアに変更はありません。

III.監視と品質保証

1. ソース データの独立した監視。 インフォームド コンセント フォーム、症例報告フォーム、およびデータは、被験者の安全を確保するために、被験者 50 人ごとの登録後、独立したデータおよび安全性モニターによって、被験者 50 人ごとの登録後に主任研究者によってレビューされます。 レビューされる安全性データには、プロトコルの早期終了の理由や NO に対する有害反応など、患者、看護師、研究助手、または治験責任医師によって報告された有害事象が含まれます。 レビューされるその他のデータには、血液サンプルの適切な取り扱いと処理、および研究全体にわたる患者の機密保持が含まれます。

2. 安全監視 (例: データ安全監視委員会など)。 3 人のメンバーで構成されるデータ安全管理委員会 (DSMB) による中間分析は、研究対象集団の 50% (125 人の患者が登録) に達するように計画されています。 中間解析で死亡率の有意な増加、急性腎障害 (AKI)、腎代替療法 (RRT) の必要性、心筋梗塞 (MI)、術後出血、NO におけるその他の重大な罹患率が検出された場合にのみ、研究を中止します。テストガスグループ。

   データ安全管理委員会 (DSMB) のメンバーは、NO の臨床専門知識を持つ麻酔科医、心臓専門医、および腎臓専門医で構成されています。

3. 結果のモニタリング。 血漿クレアチニンは、CPB後7日目まで、または退院が早い場合は退院まで毎日測定されます。 尿量は、CPB 後 7 日目まで、または退院が早い場合は退院まで評価されます。 「V. 研究手順」。
4. 有害事象報告ガイドライン。 治験責任医師は、発生直後に有害事象を確認し、パートナーの治験責任医師のガイドラインに従って治験審査委員会 (IRB) に報告します。 具体的には、この研究では、重大な有害事象が電話、ファックス、または電子メールで 24 時間以内にヒューマン リサーチ コミッティ (HRC) に報告され、その後 10 営業日/14 暦日以内に完全な書面による報告が続きます。 軽度または中等度の有害事象は、継続的なレビューで進行状況レポートに表示されます。

規則を停止します。 プロトコルの変更または中止に関するレビューと決定は、DSMB とともに主任研究者によって行われます。 軽度または中等度の有害事象は、継続的なレビューで進行状況レポートに表示されます。 プロトコルの終了基準は次のとおりです。

1. 急性悪化性低血圧：血液量減少、出血、敗血症、急性心不全などの他の原因に起因しない平均血圧の 20 mmHg を超える低下。
2. 低酸素血症の突然の悪化: 肺水腫、急性呼吸窮迫症候群 (ARDS)、肺塞栓症などの他の原因に起因しない、100% の吸気酸素分画 (FiO2) での末梢酸素飽和度 (SatO2) の減少 < 70%。
3. ベースラインから 5 ppm を超える NO2 レベルの増加、または医師による NO 投与に起因する可能性のある生命を脅かす症状。

IV.生物統計学的分析

を。調査のために収集される特定のデータ変数

MGH 電子カルテ (EPIC) からの患者データの術前収集には、以下が含まれます。

• 患者の人口統計
• 過去および現在の病歴および手術歴と治療
• 合併症
• 関連する心肺検査の結果：すなわち、心エコー検査、心臓カテーテル検査、肺機能検査、および胸部画像検査）。

患者データの将来の収集には以下が含まれます。

• ICUと入院期間
• 機械換気の期間
• 病院コース
• 病院内死亡率と、心臓手術後 6 週間、90 日、1 年後の死亡率。
• 手術後 6 週間、90 日、および 1 年での日常生活動作および術後の健康関連の生活の質 (グローバルヘルスに関する PROMIS アンケート)。
• -手術前および手術後6週間での致命的ではない脳卒中
• 2012 年に欧州心臓病学会 (ESC)/米国心臓病学会 (ACCF)/米国心臓協会 (AHA)/World Heart (WHF)
• 入院中、および心臓手術後6週間、90日、1年で透析を必要とする腎不全。
• KDIGO基準によって区別される急性腎障害。
• 連続臓器不全評価 (SOFA) を使用して、ICU で毎日評価される臓器機能障害。
• せん妄は、集中治療室 (CAM-ICU) の錯乱評価法を使用して、手術後最初の 7 日間毎日評価されました。
• 心血管サポート: 昇圧剤および強心剤の要件 (Vasoactive-inotropic スコア)、バルーン ポンプまたは心室補助装置の必要性。
• 術後感染症、不整脈、心臓以外の合併症。

採取するサンプル:

1. 血液サンプルは、手術前、手術終了時、心臓手術後 7 日目まで、または 7 日目より前の場合は退院まで毎日、6 週間後に採取されます。 サンプルは、クレアチニン（手術後、CPB終了の24時間後、CPB終了の48時間後、POD3、POD4、POD5、POD6、POD7および6週間後）および腎障害のバイオマーカー（CPBの直前）についてテストされます。 、CPB終了の15分後、CPB終了の24時間後、CPB終了の48時間後、および6週間後）。 CPB の直前、CPB 終了の 15 分後、CPB 終了の 24 時間後、CPB 終了の 48 時間後、および 6 週間後に、腎障害の尿バイオマーカーについて尿サンプルを収集します。
2. 統計的方法。 この研究の主な目的は、内皮機能障害を示唆する徴候と症状を持つ患者において、NO の補給が AKI の発生率を低下させるかどうかを判断することです。 合計 250 人の心臓手術患者が登録され、90 分以上の CPB が必要です。 2つのアームは、ベースライン特性（年齢、体重、性別、GFR）、術中経過（CPB時間、輸血量）、および術後データ（術後輸血、手術に直接関連する有害事象）の均一性について比較されます。 . 2 つのグループ間の違いを調べるために、正規分布のある連続変数には対応のないスチューデントの t 検定、正規分布していない連続変数にはマンホイットニーの U 検定、二分変数にはフィッシャーの正確確率検定を使用します。 連続変数は、正規分布の場合は平均±標準偏差 (SD)、正規分布でない場合は四分位数を含む中央値 (IQR)、二分変数の場合はカウント (%) として記述されます。 経時的および2つのグループ間の実験室マーカーの変化は、反復測定ANOVAでテストされます。 長期 CPB 後の AKI および術後の有害事象の発生率は、2 つのグループの有意水準および信頼区間を含む相対リスクの観点から説明されます。 欠損データの発生に基づいて、それらを管理するための戦略が決定されます。 ただし、私たちの目的は、いかなる種類の代入も使用しないことです。
3. 電力分析。 この試験のサンプル サイズは、主要評価項目である AKI 発生率の低下に基づいて計算されました。 発生率の追跡はありませんが、心臓切開手術後のMGH患者ではAKIが非常に一般的であり、AKIの発生率は、主要な学術センターCPBでの米国およびヨーロッパの研究からの最近の報告と同様であると想定するのが妥当です(AKI発生率50～60％と言われています。） 心臓手術における NO に関する以前の試験では、サンプル サイズを計算すると、AKI の発生率が 30% 減少しました (その試験では n=212)。 内皮機能障害の徴候と症状を持つこの集団は、NO の有益な治療特性によってより影響を受けると予想されるため、AKI の発生率が大幅に (35%) 減少すると推定されます。 したがって、NO グループでは、AKI の発生率は 55% から 35.75% に減少すると予想されます。 差を検出するために必要なサンプル サイズは、アルファ エラーが 0.05 (両側検定) で、検出力が 0.8 であると仮定すると、グループあたり 114 人の患者です。 ドロップアウトの可能性を考慮して、サンプル サイズを 10% 増やしました。 NO グループに 125 名、コントロール (N2) グループに 125 名の 250 名の患者を登録します。