Effetto dell'ossido nitrico nei pazienti cardiochirurgici con disfunzione endoteliale. (MGHK23)

I. ISCRIZIONE DEL SOGGETTO

1. Metodi di arruolamento, comprese le procedure per la registrazione dei pazienti. I pazienti saranno sottoposti a screening nella "clinica preoperatoria di cardiochirurgia", piano 6 dell'edificio Cox del Massachusetts General Hospital (MGH) (prima dell'intervento chirurgico). Se il paziente è idoneo e dopo aver ottenuto il consenso del cardiochirurgo primario, il paziente verrà contattato per il consenso a partecipare a questa sperimentazione clinica. Il consenso sarà ottenuto esclusivamente dal paziente, e non da un surrogato, perché la cardiochirurgia è solitamente una procedura programmata. È preferibile l'ottenimento del consenso direttamente dal paziente, poiché ci sarà la possibilità di interazione con il paziente quando sarà completamente sveglio. Dopo aver ottenuto il consenso, il paziente verrà randomizzato al gruppo di studio. Al paziente verrà assegnato un codice anonimizzato e registrato su un apposito registro di arruolamento.
2. Procedure per ottenere il consenso informato (compresi i tempi del processo di consenso). I pazienti saranno sottoposti a screening nella "Clinica preoperatoria di cardiochirurgia", piano 6 dell'edificio MGH Cox (prima dell'intervento chirurgico). Se un paziente è idoneo per lo studio e dopo aver ottenuto il consenso del primario cardiochirurgo, il paziente verrà contattato per acconsentire a partecipare alla sperimentazione clinica. Non è necessario un consenso surrogato per questo studio, come spiegato sopra. La firma del modulo di consenso informato sarà richiesta per la partecipazione allo studio. Le informazioni mediche personali (PMI) saranno accessibili dallo sperimentatore solo per scopi di studio. I pazienti che scelgono di non partecipare a questo studio riceveranno cure standard secondo le procedure della terapia intensiva, senza alcuna ripercussione.
3. Assegnazione del trattamento e randomizzazione (se applicabile). Per garantire un approccio robusto e imparziale, la randomizzazione dovrebbe tenere conto delle caratteristiche demografiche dei pazienti (ad esempio: età, sesso) e velocità di filtrazione glomerulare (GFR). Solo i pazienti assistiti da anestesisti e cardiochirurghi esperti (più di 5 anni di esperienza del personale) parteciperanno a questo studio. I pazienti saranno randomizzati per ricevere NO (farmaco in studio) o N2 (placebo) da soli. Per tenere conto di un'elevata pressione arteriosa polmonare al basale, i pazienti con PAP media preoperatoria ≥30 mmHg saranno assegnati equamente ai due gruppi durante il processo di randomizzazione stratificata. La sequenza di assegnazione casuale verrà creata utilizzando un programma computerizzato di generazione casuale. La randomizzazione sarà in blocchi di 10 pazienti. L'intervento consisterà nella somministrazione del gas di prova tramite la macchina di bypass cardiopolmonare (CPB) e dopo CPB tramite l'arto inspiratorio del circuito anestetico o del ventilatore, e successivamente tramite il ventilatore meccanico nell'unità di terapia intensiva (ICU). Quando i pazienti vengono estubati, respireranno il gas di prova attraverso una maschera facciale o cannule nasali. La somministrazione del gas di prova inizierà all'inizio del CPB e durerà per 24 ore. Al termine delle 24 ore, l'NO inalato (iNO) sarà svezzato e interrotto monitorando attentamente l'emodinamica per un periodo di 2-4 ore. Saranno seguite le linee guida locali per l'interruzione del gas NO. Utilizzando serbatoi di ossido nitrico disponibili in commercio (Airgas Inc, Radnor Township, Pennsylvania) o flussimetri calibrati volumetricamente, N2 puro (placebo) o 850 ppm di gas NO in N2 verranno miscelati con ossigeno puro (O2) o aria per ottenere la concentrazione desiderata di O2 e, nel gruppo di trattamento NO, una concentrazione finale di 80 ppm NO. Per motivi di sicurezza, i livelli di ossido nitrico, biossido di azoto (NO2), O2 e metaemoglobina (Met-Hb) saranno continuamente monitorati dal personale non cieco allo studio. I pazienti nel gruppo placebo (N2) riceveranno gas di prova azoto durante lo stesso periodo di 24 ore. I livelli di ossigeno inspirato saranno mantenuti ai normali livelli richiesti per le cure postoperatorie di routine. Durante il periodo di studio non verranno apportate modifiche agli standard abituali e consueti di cura per qualsiasi trattamento intraoperatorio o postoperatorio.
4. Procedura di blinding per la somministrazione di ossido nitrico e azoto. Verrà eseguito uno studio in doppio cieco per evitare potenziali pregiudizi del paziente e dello sperimentatore, lo studio è cieco a: partecipanti, perfusionisti, chirurghi, anestesisti, medici di terapia intensiva e personale infermieristico. Il serbatoio del gas di prova e il sistema di erogazione del gas in sala operatoria (OR) e al posto letto saranno mascherati. Il terapista respiratorio in terapia intensiva e un membro del personale dello studio saranno aperti e prepareranno le bombole di gas di prova appropriate e misuratori di NO/N2. I livelli ematici di Met-Hb e le concentrazioni di NO/NO2 sono problemi di sicurezza che il terapista respiratorio e un membro del personale dello studio monitoreranno e regoleranno (i livelli di NO2 saranno mantenuti al di sotto di 5 ppm e Met-Hb al di sotto del 5%, se necessario riducendo NO concentrazione a 40 ppm o meno secondo le linee guida MGH NO terapia).

II. PROCEDURE DI STUDIO a. Visite di studio e parametri da misurare (ad es. test di laboratorio, radiografie e altri test). Visita di SCREENING: Lo screening si svolgerà presso la "Clinica preoperatoria di cardiochirurgia", edificio MGH Cox piano 6 (prima dell'intervento). I pazienti verranno sottoposti a screening se richiedono un CPB prolungato (> 90 minuti su CPB, ovvero sostituzione valvolare ± innesto di bypass coronarico (CABG)) e se il cardiochirurgo primario del paziente concorda sull'arruolamento del paziente nello studio.

Lo screening consiste in:

• Rivedere i criteri di ingresso di ammissibilità dello studio: i criteri di inclusione/esclusione saranno rivisti.
• Rivedere il protocollo di ricerca: questo è un momento protetto in cui il soggetto può porre domande e acquisire familiarità con tutti gli aspetti del protocollo di studio.
• Somministrazione di un breve questionario per determinare la funzione endoteliale con assenso verbale del soggetto il giorno della valutazione preoperatoria. Il questionario valuta l'anamnesi, integrando i dati clinici e di laboratorio dei pazienti sottoposti a screening. Nei maschi > 40 anni e nelle femmine > 50 anni, è stato dimostrato che la disfunzione endoteliale è associata ad almeno uno dei seguenti criteri: Pregresso bypass coronarico o PTCA (+ stent); Storia o presenza di claudicatio intermittens; Ischemia critica degli arti o malattia vascolare periferica con l'eccezione della vasculite; Anamnesi di attacco ischemico transitorio e/o ictus ischemico; Diagnosi di diabete (IDDM o NIDDM) che richieda ipoglicemizzanti orali o insulina; Ipercolesterolemia (colesterolo totale > 200 mg/dl o LDL > 160 mg/dl) trattata con statine, resine a scambio ionico o altri agenti orali; indice di massa corporea > 40; Ipertensione (SBP 140 ≥ mmHg) trattata con farmaci antipertensivi; Fumo attivo ≥ 10 pacchetti - anni
• Modulo di consenso: al soggetto verrà chiesto di firmare il modulo di consenso.

I test di laboratorio saranno esaminati dallo stesso medico e, se i criteri di inclusione/esclusione sono soddisfatti, i soggetti verranno arruolati.

RANDOMIZZAZIONE. I pazienti verranno assegnati in modo casuale a uno dei gruppi di studio del gas di prova (inalato 80 parti per milione (ppm) di ossido nitrico in azoto) o al gruppo placebo (inalato N2). L'intervento consisterà nella somministrazione del gas di prova sia tramite la macchina CPB che dopo CPB tramite il circuito anestetico, e successivamente tramite ventilatore meccanico e/o con maschera facciale/cannula nasale in terapia intensiva/reparto. La somministrazione del gas di prova inizierà all'inizio del CPB e durerà per 24 ore. Al termine delle 24 ore, iNO verrà svezzato e interrotto monitorando attentamente l'emodinamica per un periodo di 2-4 ore. Saranno adottate linee guida locali per l'interruzione di iNO. Utilizzando un flussometro Inovent (Ikaria Inc, N.J., USA) o volumetricamente calibrato, l'azoto puro (placebo) o 850 ppm di gas NO in N2 viene miscelato con O2 puro o aria per ottenere una concentrazione finale di 80 ppm NO. Durante CPB il gas di prova viene erogato attraverso l'ossigenatore extracorporeo, dopo CPB l'NO viene erogato attraverso l'arto inspiratorio del circuito anestetico o del ventilatore. I livelli di NO, NO2 e O2 e metaemoglobina sono monitorati da un osservatore non cieco. I pazienti nel gruppo placebo riceveranno gas di prova azoto durante lo stesso periodo di 24 ore. Quando i pazienti vengono estubati, respireranno il gas di prova tramite una maschera facciale o cannule nasali. I livelli di ossigeno inspirato saranno mantenuti ai normali livelli richiesti per le cure postoperatorie di routine. Il serbatoio del gas di prova in sala operatoria e al capezzale sarà coperto e accecato dai medici che curano il paziente. Solo il terapista respiratorio in terapia intensiva e un membro del personale dello studio saranno aperti e prepareranno le bombole di gas di prova appropriate e misuratori di NO/N2. Durante il periodo di studio non verranno apportate modifiche agli standard abituali e consueti di cura per eventuali trattamenti intraoperatori o postoperatori.

III. MONITORAGGIO E GARANZIA DI QUALITÀ

1. Monitoraggio indipendente dei dati di origine. I moduli di consenso informato, i moduli di segnalazione dei casi e i dati saranno esaminati dal ricercatore principale dopo l'arruolamento di ogni 5 soggetti e da un monitor indipendente di dati e sicurezza dopo l'arruolamento di ogni 50 soggetti al protocollo per garantire la sicurezza dei soggetti dello studio. I dati sulla sicurezza che verranno esaminati includono: eventi avversi segnalati da pazienti, infermiere, assistenti di ricerca o sperimentatori come il motivo dell'interruzione anticipata del protocollo o reazioni avverse a NO. Altri dati da rivedere includono la gestione e l'elaborazione appropriate dei campioni di sangue e il mantenimento della riservatezza del paziente durante lo studio.

2. Monitoraggio della sicurezza (ad es. Data Safety Monitoring Board, ecc.). È prevista un'analisi ad interim da parte di un Data Safety Management Board (DSMB) composto da 3 membri al raggiungimento del 50% della popolazione dello studio (125 pazienti arruolati). Lo studio verrà interrotto solo se l'analisi ad interim rileva un aumento significativo della mortalità, danno renale acuto (AKI), necessità di terapia sostitutiva renale (RRT), infarto del miocardio (IM), emorragia post-operatoria, altra morbilità significativa nel NO gruppo gas di prova.

   I membri del Data Safety Management Board (DSMB) sono costituiti da un anestesista con esperienza clinica in NO, un cardiologo e un nefrologo.

3. Monitoraggio dei risultati. La creatinina plasmatica verrà misurata giornalmente fino al giorno 7 dopo CPB o fino alla dimissione dall'ospedale se ciò avviene prima. La produzione di urina sarà valutata fino al giorno 7 dopo CPB o fino alla dimissione dall'ospedale se ciò avviene prima. Il follow-up sarà completato a 1 anno dall'intervento come descritto in "V. Procedura di studio".
4. Linee guida per la segnalazione di eventi avversi. Il ricercatore principale esaminerà eventuali eventi avversi immediatamente dopo il loro verificarsi e li riferirà all'Institutional Review Board (IRB) in conformità con le linee guida del Partners Investigator. Nello specifico, per questo studio, gli eventi avversi gravi saranno segnalati per telefono, fax o e-mail entro 24 ore al Comitato per la ricerca umana (HRC), seguito da un rapporto scritto completo entro 10 giorni lavorativi/14 giorni di calendario. Gli eventi avversi lievi o moderati saranno presentati nelle relazioni sullo stato di avanzamento durante le revisioni continue.

Regole di arresto. La revisione e la decisione relativa all'alterazione o all'interruzione del protocollo saranno eseguite dal ricercatore principale insieme al DSMB. Gli eventi avversi lievi o moderati saranno presentati nelle relazioni sullo stato di avanzamento durante le revisioni continue. I criteri di uscita dal protocollo saranno:

1. Ipotensione acuta in peggioramento: diminuzione della pressione arteriosa media > 20 mmHg non attribuibile ad altre cause, cioè ipovolemia, emorragia, sepsi, insufficienza cardiaca acuta.
2. Improvviso peggioramento dell'ipossiemia: diminuzione della saturazione periferica di ossigeno (SatO2) < 70% al 100% della frazione di ossigeno inspiratorio (FiO2) non attribuibile ad altre cause, ad esempio edema polmonare, sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), embolia polmonare.
3. Un aumento dei livelli di NO2 > 5 ppm rispetto al basale o qualsiasi sintomo pericoloso per la vita potenzialmente attribuito alla somministrazione di NO da parte del medico sperimentatore.

IV. ANALISI BIOSTATISTICA

UN. Variabili di dati specifici raccolti per lo studio

La raccolta preoperatoria dei dati del paziente dalla cartella clinica elettronica MGH (EPIC) includerà:

• Dati demografici dei pazienti
• Storia e terapia medica e chirurgica passata e attuale
• Co-morbidità
• Risultati dei test cardiopolmonari pertinenti: ad esempio ecocardiografia, cateterismo cardiaco, test di funzionalità polmonare e imaging del torace).

La raccolta prospettica dei dati dei pazienti includerà:

• terapia intensiva e durata della degenza ospedaliera
• Durata della ventilazione meccanica
• Corso ospedaliero
• Mortalità intraospedaliera e mortalità a 6 settimane, 90 giorni e 1 anno dopo cardiochirurgia.
• Attività della vita quotidiana e qualità della vita correlata alla salute postoperatoria (questionario PROMIS per la salute globale) a 6 settimane, 90 giorni e 1 anno dopo l'intervento chirurgico.
• Ictus non fatale prima dell'intervento e a 6 settimane dopo l'intervento
• Infarto miocardico non fatale perioperatorio e non perioperatorio, come definito dalla terza definizione universale di infarto del miocardio pubblicata nel 2012 dalla European Society of Cardiology (ESC)/American College of Cardiology Foundation (ACCF)/American Heart Association (AHA)/World Heart Federation (WHF)
• Insufficienza renale che richiede dialisi in qualsiasi momento durante il ricovero e a 6 settimane, 90 giorni e 1 anno dopo l'intervento cardiaco.
• Danno renale acuto come difenso dai criteri KDIGO.
• Disfunzione d'organo valutata quotidianamente in terapia intensiva utilizzando la valutazione sequenziale dell'insufficienza d'organo (SOFA).
• Delirio valutato quotidianamente nei primi 7 giorni dopo l'intervento chirurgico utilizzando il metodo di valutazione della confusione per l'unità di terapia intensiva (CAM-ICU).
• Supporto cardiovascolare: necessità di vasopressori e agenti inotropi (punteggio vasoattivo-inotropo), necessità di pompa a palloncino o dispositivo di assistenza ventricolare.
• Infezioni post-operatorie, aritmie cardiache e complicanze non cardiache.

Campioni da raccogliere:

1. I campioni di sangue verranno raccolti prima dell'intervento chirurgico, alla fine dell'intervento, ogni giorno fino al giorno 7 dopo la procedura cardiaca o fino alla dimissione dall'ospedale se prima del giorno 7 e a 6 settimane. I campioni saranno testati per: creatinina (dopo l'intervento chirurgico, 24 ore dopo la fine del CPB, 48 ore dopo la fine del CPB, POD3, POD4, POD5, POD6, POD7 e 6 settimane) e biomarcatori per danno renale (immediatamente prima del CPB , 15 minuti dopo la fine del CPB, 24 ore dopo la fine del CPB, 48 ore dopo la fine del CPB e a 6 settimane). I campioni di urina verranno raccolti per i biomarcatori urinari di danno renale immediatamente prima del CPB, 15 minuti dopo la fine del CPB, 24 ore dopo la fine del CPB, 48 ore dopo la fine del CPB e a 6 settimane.
2. Metodi statistici. Lo scopo principale di questo studio è determinare se l'integrazione con NO riduca l'incidenza di AKI nei pazienti con segni e sintomi che suggeriscono una disfunzione endoteliale. Saranno arruolati un totale di 250 pazienti cardiochirurgici, che richiederanno più di 90 minuti di CPB. I due bracci saranno confrontati per omogeneità delle caratteristiche basali (età, peso, sesso e GFR), decorso intraoperatorio (tempo CPB, quantità di trasfusioni di sangue) e dati postoperatori (trasfusioni postoperatorie, eventi avversi direttamente correlati alle procedure chirurgiche) . Per esaminare le differenze tra i due gruppi, utilizzeremo un test t di Student per variabili continue con distribuzione normale, un test U di Mann-Whitney per variabili continue non distribuite normalmente e un test esatto di Fisher per variabili dicotomiche. Le variabili continue saranno descritte come media ± deviazione standard (SD) se distribuite normalmente, mediana con interquartili (IQR) se non distribuite normalmente o conteggio (%) se una variabile dicotomica. La variazione dei marcatori di laboratorio nel tempo e tra i due gruppi sarà testata con un'ANOVA a misure ripetute. L'incidenza di AKI e di eventi avversi postoperatori dopo CPB prolungato sarà descritta in termini di rischio relativo con livello di significatività e intervalli di confidenza per i due gruppi. In base all'occorrenza dei dati mancanti, verrà decisa la strategia per gestirli. Tuttavia, il nostro scopo sarebbe quello di non utilizzare alcun tipo di imputazione.
3. Analisi di potenza. La dimensione del campione di questo studio è stata calcolata sulla base dell'endpoint primario: la riduzione dell'incidenza di AKI. Nonostante non disponiamo di una traccia di incidenza, l'AKI è molto comune nei nostri pazienti con MGH dopo chirurgia a cuore aperto, ed è ragionevole presumere che l'incidenza di AKI sia simile a quelle recenti segnalazioni di studi statunitensi ed europei presso i principali centri accademici CPB (incidenza di AKI è stato riportato essere tra il 50 e il 60%). Nel nostro studio precedente sull'NO in cardiochirurgia, la dimensione del campione è stata calcolata per trovare una riduzione del 30% nell'incidenza di AKI (n=212 in quello studio). Stimiamo una riduzione maggiore (35%) dell'incidenza di AKI perché prevediamo che questa popolazione con segni e sintomi di disfunzione endoteliale sarà maggiormente influenzata dalle benefiche proprietà terapeutiche dell'NO. Pertanto, nel gruppo NO l'incidenza di AKI dovrebbe diminuire dal 55% al ​​35,75%. La dimensione del campione necessaria per rilevare una differenza, assumendo un errore alfa di 0,05 (test a due code) e una potenza dello studio di 0,8, è di 114 pazienti per gruppo. Per tenere conto di possibili abbandoni, abbiamo aumentato la dimensione del nostro campione del 10%. Arruolaremo 250 pazienti, 125 nel gruppo NO e 125 pazienti nel gruppo di controllo (N2).