Effect van stikstofmonoxide bij hartchirurgische patiënten met endotheliale disfunctie. (MGHK23)

I. ONDERWERPINSCHRIJVING

1. Wijze van inschrijving, inclusief procedures voor patiëntregistratie. Patiënten worden gescreend in de "Pre-operatieve kliniek voor hartchirurgie", Massachusetts General Hospital (MGH) Cox, verdieping 6 (vóór de operatie). Als de patiënt in aanmerking komt en na het verkrijgen van de toestemming van de primaire hartchirurg, zal de patiënt worden benaderd voor toestemming om deel te nemen aan deze klinische studie. Toestemming zal uitsluitend worden verkregen van de patiënt, en niet van een surrogaat, omdat hartchirurgie meestal een geplande procedure is. Het verkrijgen van de toestemming rechtstreeks van de patiënt heeft de voorkeur, aangezien er gelegenheid is tot interactie met de patiënt wanneer hij/zij volledig wakker is. Nadat toestemming is verkregen, wordt de patiënt gerandomiseerd naar de onderzoeksgroep. Een geanonimiseerde code wordt aan de patiënt toegewezen en geregistreerd in een speciaal inschrijvingslogboek.
2. Procedures voor het verkrijgen van geïnformeerde toestemming (inclusief timing van het toestemmingsproces). Patiënten worden gescreend in de "Pre-operatieve kliniek voor hartchirurgie", MGH Cox gebouw verdieping 6 (voor de operatie). Als een patiënt in aanmerking komt voor de studie en na het verkrijgen van de toestemming van de primaire hartchirurg, zal de patiënt worden benaderd om toestemming te geven voor deelname aan de klinische proef. Er is geen surrogaattoestemming nodig voor deze proef, zoals hierboven uitgelegd. Voor deelname aan het onderzoek wordt ondertekening van het Informed Consent-formulier gevraagd. Persoonlijke medische informatie (PMI) zal door de onderzoeker(s) alleen voor onderzoeksdoeleinden worden ingezien. Patiënten die ervoor kiezen om niet mee te doen aan dit onderzoek, krijgen standaardzorg volgens de procedures van de IC, zonder enige gevolgen.
3. Behandelingstoewijzing en randomisatie (indien van toepassing). Om een ​​robuuste en onbevooroordeelde benadering te garanderen, moet randomisatie rekening houden met de demografische kenmerken van de patiënten (d.w.z.: leeftijd, geslacht) en glomerulaire filtratiesnelheid (GFR). Alleen patiënten die worden verzorgd door ervaren anesthesiologen en hartchirurgen (meer dan 5 jaar ervaring in het personeel) zullen aan dit onderzoek deelnemen. De patiënten worden gerandomiseerd om alleen NO (studiegeneesmiddel) of N2 (placebo) te krijgen. Om rekening te houden met een verhoogde baseline pulmonale arteriële druk, zullen patiënten met een pre-operatieve gemiddelde PAP ≥30 mmHg gelijkelijk worden toegewezen aan de twee groepen tijdens het gestratificeerde randomisatieproces. De willekeurige toewijzingsreeks zal worden gemaakt met behulp van een geautomatiseerd willekeurig generatieprogramma. De randomisatie vindt plaats in blokken van 10 patiënten. De ingreep zal bestaan ​​uit het toedienen van het testgas via de cardiopulmonale bypass (CPB)-machine en na de CPB via de inspiratoire tak van het anesthesie- of beademingscircuit en daarna via de mechanische ventilator op de Intensive Care (ICU). Wanneer patiënten worden geëxtubeerd, ademen ze testgas in via een gezichtsmasker of neuspennen. Toediening van testgas begint bij het begin van CPB en duurt 24 uur. Aan het einde van 24 uur wordt geïnhaleerd NO (iNO) gespeend en stopgezet terwijl de hemodynamiek gedurende een periode van 2-4 uur zorgvuldig wordt gecontroleerd. Lokale richtlijnen voor stopzetting van NO-gas zullen worden gevolgd. Met behulp van in de handel verkrijgbare tanks met stikstofmonoxide (Airgas Inc, Radnor Township, Pennsylvania) of volumetrisch gekalibreerde debietmeters, wordt zuivere N2 (placebo) of 850 ppm NO-gas in N2 gemengd met zuivere zuurstof (O2) of lucht om de gewenste concentratie te verkrijgen van O2 en, in de NO-behandelingsgroep, een eindconcentratie van 80 ppm NO. Voor de veiligheid zullen de niveaus van stikstofmonoxide, stikstofdioxide (NO2), O2 en methemoglobine (Met-Hb) continu worden gecontroleerd door het personeel dat niet geblindeerd is voor het onderzoek. Patiënten in de placebogroep (N2) krijgen gedurende dezelfde periode van 24 uur stikstoftestgas toegediend. De ingeademde zuurstofniveaus worden gehandhaafd op de gebruikelijke niveaus die nodig zijn voor routinematige postoperatieve zorg. Tijdens de onderzoeksperiode zullen er geen wijzigingen worden aangebracht in de gebruikelijke en gebruikelijke zorgstandaarden voor intraoperatieve of postoperatieve behandelingen.
4. Verblindingsprocedure voor levering van stikstofmonoxide en stikstof. Er zal een dubbelblind onderzoek worden uitgevoerd om potentiële patiënt- en onderzoekerbias te voorkomen. Het onderzoek is geblindeerd voor: deelnemers, perfusionisten, chirurgen, anesthesiologen, IC-artsen en het verplegend personeel. De testgastank en het gasafgiftesysteem in de operatiekamer (OK) en aan het bed worden gemaskeerd. De ademtherapeut op de IC en een lid van het studiepersoneel worden ontblind en zetten de juiste testgastanks en NO/N2-meters klaar. Met-Hb-waarden in het bloed en NO/NO2-concentraties zijn veiligheidskwesties die de ademhalingstherapeut en een lid van het onderzoekspersoneel zullen controleren en reguleren (de NO2-waarden worden onder de 5 ppm gehouden en de Met-Hb onder de 5%, indien nodig door NO-concentratie tot 40 ppm of minder volgens MGH-richtlijnen NO-therapie).

II. STUDIEPROCEDURES Studiebezoeken en te meten parameters (bijv. laboratoriumtests, röntgenfoto's en andere tests). SCREENING bezoek: Screening vindt plaats in de "Pre-operatieve kliniek voor hartchirurgie", MGH Cox gebouw verdieping 6 (vóór de operatie). Patiënten zullen worden gescreend als ze langdurige CPB nodig hebben (>90 minuten op CPB, d.w.z. klepvervanging ± coronaire bypassoperatie (CABG)) en als de primaire hartchirurg van de patiënt ermee instemt de patiënt in het onderzoek op te nemen.

Screening bestaat uit:

• Beoordeling van toelatingscriteria van het onderzoek: opname-/uitsluitingscriteria zullen worden beoordeeld.
• Bekijk het onderzoeksprotocol: dit is een beschermde tijd voor de proefpersoon om vragen te stellen en vertrouwd te raken met alle aspecten van het onderzoeksprotocol.
• Afname van een korte vragenlijst om de endotheliale functie te bepalen met mondelinge instemming van de patiënt op de dag van de preoperatieve evaluatie. De vragenlijst evalueert de medische geschiedenis en integreert klinische en laboratoriumgegevens van gescreende patiënten. Bij mannen > 40 jaar en vrouwen > 50 jaar is aangetoond dat endotheliale disfunctie verband houdt met ten minste één van de volgende criteria: Eerdere coronaire bypass-transplantaat of PTCA (+ stent); Geschiedenis of aanwezigheid van claudicatio intermittens; Kritieke ischemie van ledematen, of perifere vasculaire ziekte met uitzondering van vasculitis; Geschiedenis van voorbijgaande ischemische aanval en/of ischemische beroerte; Diagnose van diabetes (IDDM of NIDDM) waarbij orale bloedglucoseverlagende middelen of insuline nodig zijn; Hypercholesterolemie (totaal cholesterol > 200 mg/dl of LDL > 160 mg/dl) behandeld met statines, ionenwisselaarharsen of andere orale middelen; BMI > 40; Hypertensie (SBP 140 ≥ mmHg) behandeld met antihypertensiva; Actief roken ≥ 10 pakjes - jaar
• Toestemmingsformulier: De proefpersoon wordt gevraagd het toestemmingsformulier te ondertekenen.

Laboratoriumtests worden beoordeeld door dezelfde arts en als aan de opname-/uitsluitingscriteria wordt voldaan, worden proefpersonen ingeschreven.

RANDOMISERING. Patiënten zullen willekeurig worden toegewezen aan een van de testgasstudiegroepen (geïnhaleerd 80 delen per miljoen (ppm) stikstofmonoxide in stikstof) of de placebogroep (geïnhaleerde N2). De ingreep zal bestaan ​​uit het toedienen van het testgas zowel via het CPB-apparaat als na de CPB via het anesthesiecircuit en daarna via de mechanische ventilator en/of met mondkapje/neuspennen op de IC/afdeling. Toediening van testgas begint bij het begin van CPB en duurt 24 uur. Aan het einde van 24 uur wordt iNO gespeend en gestaakt terwijl de hemodynamiek gedurende een periode van 2-4 uur zorgvuldig wordt gecontroleerd. Lokale richtlijnen voor stopzetting van iNO zullen worden overgenomen. Met behulp van een Inovent (Ikaria Inc, N.J., VS) of volumetrisch gekalibreerde flowmeters wordt zuivere stikstof (placebo) of 850 ppm NO-gas in N2 gemengd met zuivere O2 of lucht om een ​​eindconcentratie van 80 ppm NO te verkrijgen. Tijdens CPB wordt het testgas toegediend via de extracorporale oxygenator, na CPB wordt het NO toegediend via het inspiratoire deel van het anesthesie- of beademingscircuit. De NO-, NO2- en O2- en methemoglobinespiegels worden gecontroleerd door een niet-geblindeerde waarnemer. Patiënten in de placebogroep krijgen gedurende dezelfde periode van 24 uur stikstoftestgas toegediend. Wanneer patiënten worden geëxtubeerd, ademen ze testgas in via een gezichtsmasker of neuspennen. De ingeademde zuurstofniveaus worden gehandhaafd op de gebruikelijke niveaus die nodig zijn voor routinematige postoperatieve zorg. De testgastank in de OK en aan het bed wordt afgedekt en verblind voor de clinici die de patiënt behandelen. Alleen de ademtherapeut op de IC en een lid van het onderzoekspersoneel worden ontblind en zetten de juiste testgastanks en NO/N2-meters klaar. Tijdens de onderzoeksperiode zullen er geen wijzigingen worden aangebracht in de gebruikelijke en gebruikelijke zorgstandaarden voor intraoperatieve of postoperatieve behandelingen.

III. TOEZICHT EN KWALITEITSBORGING

1. Onafhankelijke monitoring van brongegevens. Geïnformeerde toestemmingsformulieren, casusrapportformulieren en gegevens zullen worden beoordeeld door de hoofdonderzoeker na inschrijving van elke 5 proefpersonen en een onafhankelijke gegevens- en veiligheidsmonitor na inschrijving van elke 50 proefpersonen bij het protocol om de veiligheid van de proefpersonen te waarborgen. De veiligheidsgegevens die zullen worden beoordeeld, omvatten: door de patiënt, verpleegkundige, onderzoeksassistent of onderzoeker gerapporteerde bijwerkingen, zoals reden voor vroegtijdige beëindiging van het protocol, of bijwerking op NO. Andere gegevens die moeten worden beoordeeld, zijn onder meer de juiste behandeling en verwerking van bloedmonsters en het handhaven van de vertrouwelijkheid van de patiënt tijdens het onderzoek.

2. Veiligheidsbewaking (bijv. Data Safety Monitoring Board, enz.). Een tussentijdse analyse door een Data Safety Management Board (DSMB) bestaande uit 3 leden is gepland om 50% van de onderzoekspopulatie te bereiken (125 patiënten ingeschreven). De studie wordt alleen stopgezet als de tussentijdse analyse een significante toename van mortaliteit, acuut nierletsel (AKI), noodzaak van nierfunctievervangende therapie (RRT), myocardinfarct (MI), postoperatieve bloeding, andere significante morbiditeit in de NO detecteert test gas groep.

   Leden van de Data Safety Management Board (DSMB) bestaan ​​uit een anesthesioloog met klinische expertise in NO, een cardioloog en een nefroloog.

3. Uitkomsten monitoren. Plasmacreatinine wordt dagelijks gemeten tot dag 7 na CPB of tot ontslag uit het ziekenhuis als dit eerder gebeurt. Urineproductie wordt beoordeeld tot dag 7 na CPB of tot ontslag uit het ziekenhuis als dit eerder gebeurt. De follow-up zal 1 jaar na de operatie worden voltooid, zoals beschreven in "V. Studieprocedure".
4. Richtlijnen voor het melden van bijwerkingen. De hoofdonderzoeker zal eventuele ongewenste voorvallen onmiddellijk na het optreden ervan beoordelen en deze rapporteren aan de Institutional Review Board (IRB) in overeenstemming met de richtlijnen van de Partners Investigator. In het bijzonder zullen voor deze studie ernstige bijwerkingen binnen 24 uur per telefoon, fax of e-mail worden gemeld aan de Human Research Committee (HRC), gevolgd door een volledig schriftelijk rapport binnen 10 werkdagen/14 kalenderdagen. Milde of matige bijwerkingen zullen worden gepresenteerd in voortgangsrapporten bij doorlopende beoordelingen.

Regels stoppen. De beoordeling en beslissing over het wijzigen of stopzetten van het protocol wordt uitgevoerd door de hoofdonderzoeker samen met de DSMB. Milde of matige bijwerkingen zullen worden gepresenteerd in voortgangsrapporten bij doorlopende beoordelingen. Criteria voor het afsluiten van het protocol zijn:

1. Acute verergerende hypotensie: verlaging van de gemiddelde bloeddruk met > 20 mmHg die niet kan worden toegeschreven aan andere oorzaken, d.w.z. hypovolemie, bloeding, sepsis, acuut hartfalen.
2. Plotselinge verergering van hypoxemie: daling van de perifere zuurstofverzadiging (SatO2) < 70% bij 100% van de inspiratoire zuurstoffractie (FiO2) die niet kan worden toegeschreven aan andere oorzaken, d.w.z. longoedeem, acute respiratory distress syndrome (ARDS), longembolie.
3. Een verhoging van NO2-niveaus > 5 ppm vanaf de basislijn of een levensbedreigend symptoom dat mogelijk is toegeschreven aan NO-toediening door de arts-onderzoeker.

IV. BIOSTATISTISCHE ANALYSE

A. Specifieke gegevensvariabelen die voor het onderzoek worden verzameld

Preoperatieve verzameling van patiëntgegevens van de MGH elektronische medische kaart (EPIC) omvat:

• Demografische gegevens van de patiënt
• Verleden en huidige medische en chirurgische geschiedenis en therapie
• Comorbiditeiten
• Relevante cardiopulmonale testresultaten: d.w.z. echocardiografie, hartkatheterisatie, longfunctietesten en beeldvorming van de borst).

Toekomstige verzameling van patiëntgegevens omvat:

• ICU en duur van het ziekenhuisverblijf
• Duur van mechanische ventilatie
• Ziekenhuis cursus
• Intrahospitale mortaliteit en mortaliteit na 6 weken, 90 dagen en 1 jaar na hartchirurgie.
• Activiteit van het dagelijks leven bij en postoperatieve gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (PROMIS-vragenlijst voor globale gezondheid) 6 weken, 90 dagen en 1 jaar na de operatie.
• Niet-fatale beroerte vóór de operatie en 6 weken na de operatie
• Perioperatief en niet-perioperatief niet-fataal myocardinfarct, zoals gedefinieerd door de derde universele definitie van MI die in 2012 is vrijgegeven door de European Society of Cardiology (ESC)/American College of Cardiology Foundation (ACCF)/American Heart Association (AHA)/World Heart Federation (WHF)
• Nierfalen waarvoor dialyse nodig is op elk moment tijdens ziekenhuisopname en 6 weken, 90 dagen en 1 jaar na hartchirurgie.
• Acuut nierletsel zoals bepaald door KDIGO-criteria.
• Orgaandisfunctie dagelijks beoordeeld op de IC met behulp van Sequential Organ Failure Assessment (SOFA).
• Delirium dagelijks beoordeeld in de eerste 7 dagen na de operatie met behulp van de verwarringsbeoordelingsmethode voor de intensive care-afdeling (CAM-ICU).
• Cardiovasculaire ondersteuning: vereiste vasopressoren en inotrope middelen (Vasoactive-inotropic score), behoefte aan ballonpomp of ventriculair hulpmiddel.
• Postoperatieve infecties, hartritmestoornissen en niet-cardiale complicaties.

Monsters die moeten worden verzameld:

1. Bloedmonsters worden afgenomen vóór de operatie, aan het einde van de operatie, elke dag tot dag 7 na de hartprocedure of tot ontslag uit het ziekenhuis indien vóór dag 7 en na 6 weken. De monsters worden getest op: creatinine (na operatie, 24 uur na einde CPB, 48 uur na einde CPB, POD3, POD4, POD5, POD6, POD7 en 6 weken) en biomarkers voor nierschade (direct voor CPB , 15 minuten na einde CPB, 24 uur na einde CPB, 48 uur na einde CPB en bij 6 weken). Urinemonsters worden verzameld voor urinaire biomarkers van nierbeschadiging onmiddellijk voor CPB, 15 minuten na het einde van het CPB, 24 uur na het einde van het CPB, 48 uur na het einde van het CPB en na 6 weken.
2. Statistische methoden. Het primaire doel van deze studie is om te bepalen of suppletie met NO de incidentie van AKI verlaagt bij patiënten met tekenen en symptomen die wijzen op endotheliale disfunctie. Er zullen in totaal 250 hartchirurgische patiënten worden ingeschreven, die meer dan 90 minuten CPB nodig hebben. De twee armen zullen worden vergeleken op homogeniteit van basiskenmerken (leeftijd, gewicht, geslacht en GFR), intraoperatief beloop (CPB-tijd, hoeveelheid bloedtransfusies) en postoperatieve gegevens (postoperatieve transfusies, bijwerkingen die rechtstreeks verband houden met chirurgische ingrepen) . Om de verschillen tussen de twee groepen te onderzoeken, gebruiken we een ongepaarde Student's t-toets voor continue variabelen met een normale verdeling, een Mann-Whitney U-toets voor continue variabelen die niet normaal verdeeld zijn en een Fisher's exact-toets voor dichotome variabelen. Continue variabelen worden beschreven als gemiddelde ± standaarddeviatie (SD) wanneer ze normaal verdeeld zijn, mediaan met interkwartielen (IQR) wanneer ze niet normaal verdeeld zijn, of aantal (%) als ze een dichotome variabele zijn. De verandering in de laboratoriummarkers in de loop van de tijd en tussen de twee groepen zal worden getest met een ANOVA met herhaalde metingen. De incidentie van AKI en postoperatieve bijwerkingen na langdurige CPB zal worden beschreven in termen van relatief risico met significantieniveau en betrouwbaarheidsintervallen voor de twee groepen. Op basis van het voorkomen van ontbrekende gegevens wordt de strategie bepaald om deze te beheren. Het is echter ons doel om geen enkele vorm van imputatie te gebruiken.
3. Machtsanalyse. De steekproefomvang van deze studie werd berekend op basis van het primaire eindpunt: de vermindering van AKI-incidentie. Ondanks dat we geen spoorincidentie hebben, komt AKI zeer vaak voor bij onze MGH-patiënten na een openhartoperatie, en het is redelijk om aan te nemen dat de incidentie van AKI vergelijkbaar is met die recente rapporten van Amerikaanse en Europese onderzoeken in grote academische centra CPB (AKI incidentie is naar verluidt tussen de 50 en 60%. In ons eerdere onderzoek naar NO bij hartchirurgie werd de steekproefomvang berekend om een ​​vermindering van 30% in de incidentie van AKI te vinden (n=212 in dat onderzoek). We schatten een grotere (35%) vermindering van de incidentie van AKI omdat we verwachten dat deze populatie met tekenen en symptomen van endotheliale disfunctie meer zal worden beïnvloed door de gunstige therapeutische eigenschappen van NO. In de NO-groep zal de incidentie van AKI dus naar verwachting afnemen van 55% naar 35,75%. De steekproefomvang die nodig is om een ​​verschil te detecteren, uitgaande van een alfafout van 0,05 (tweezijdige test) en een studievermogen van 0,8, is 114 patiënten per groep. Om rekening te houden met mogelijke uitvallers, hebben we onze steekproefomvang met 10% vergroot. We zullen 250 patiënten inschrijven, 125 in de NO-groep en 125 patiënten in de controlegroep (N2).