一氧化氮对心脏手术患者内皮功能障碍的影响。 (MGHK23)

一、学科招生

1. 登记方法，包括患者登记程序。 患者将在麻省总医院 (MGH) 考克斯大楼 6 楼（手术前）的“心脏手术术前门诊”接受筛查。 如果患者符合条件并征得主治心脏外科医生的同意后，将征得患者同意参加该临床试验。 同意将完全从患者那里获得，而不是从代理人那里获得，因为心脏手术通常是一个预定的程序。 最好直接从患者那里获得同意，因为当他/她完全清醒时将有机会与患者互动。 获得同意后，患者将被随机分配到研究组。 去识别代码将分配给患者并在专用登记日志中登记。
2. 获得知情同意的程序（包括同意过程的时间安排）。 患者将在 MGH Cox 大楼 6 楼（手术前）的“心脏手术术前诊所”接受筛查。 如果患者有资格参加研究，并在获得主要心脏外科医生的同意后，将联系患者同意参加临床试验。 如上所述，本试验无需代理人同意。 签署知情同意书将被要求参与研究。 研究人员将仅出于研究目的访问个人医疗信息 (PMI)。 选择不参加这项研究的患者将根据 ICU 的程序接受标准护理，不会有任何影响。
3. 治疗分配和随机化（如果适用）。 为确保稳健且公正的方法，随机化应考虑患者的人口统计学特征（即：年龄、性别）和肾小球滤过率 (GFR)。 只有由经验丰富的麻醉师和心脏外科医生（超过 5 年的工作经验）照顾的患者才会参加这项研究。 患者将被随机分配接受单独的 NO（研究药物）或 N2（安慰剂）。 为了说明基线肺动脉压升高，术前平均 PAP ≥ 30 mmHg 的患者将在分层随机化过程中平均分配到两组。 随机分配序列将使用计算机化的随机生成程序创建。 随机化将以 10 名患者为一组进行。 干预将包括通过心肺旁路 (CPB) 机和 CPB 后通过麻醉或呼吸机回路的吸气肢管理测试气体，然后通过重症监护病房 (ICU) 中的机械呼吸机。 当患者拔管时，他们将通过面罩或鼻塞呼吸测试气体。 测试气体管理将在 CPB 开始时开始并持续 24 小时。 在 24 小时结束时，将停止吸入 NO (iNO)，同时仔细监测血液动力学 2-4 小时。 将遵循当地关于停止使用 NO 气体的指南。 使用市售的一氧化氮罐（Airgas Inc, Radnor Township, Pennsylvania）或体积校准流量计，将纯 N2（安慰剂）或 N2 中的 850 ppm NO 气体与纯氧 (O2) 或空气混合以获得所需浓度O2 和在 NO 处理组中，最终浓度为 80 ppm NO。 为了安全起见，一氧化氮、二氧化氮 (NO2)、O2 和高铁血红蛋白 (Met-Hb) 水平将由对研究不知情的人员持续监测。 安慰剂 (N2) 组的患者将在相同的 24 小时内接受氮气测试气体。 吸入氧气水平将保持在常规术后护理所需的通常水平。 在研究期间，不会对任何术中或术后治疗的常规和习惯护理标准进行任何更改。
4. 一氧化氮和氮气输送的盲法程序。 将进行双盲研究以避免潜在的患者和研究者偏见，该研究对以下人员不知情：参与者、灌注师、外科医生、麻醉师、ICU 医生和护理人员。 手术室 (OR) 和床边的测试气罐和气体输送系统将被遮盖。 ICU 的呼吸治疗师和一名研究人员将揭盲并准备适当的测试气罐和 NO/N2 仪表。 血液 Met-Hb 水平和 NO/NO2 浓度是呼吸治疗师和一名研究人员将监测和调节的安全问题（NO2 水平将保持在 5 ppm 以下，Met-Hb 低于 5%，如有必要，通过减少根据 MGH 指南 NO 治疗，NO 浓度为 40 ppm 或更低）。

二。研究程序研究访问和要测量的参数（例如，实验室测试、X 射线和其他测试）。 筛查访问：筛查将在 MGH Cox 大楼 6 楼的“心脏手术术前门诊”（手术前）进行。 如果患者需要延长 CPB（CPB > 90 分钟，即瓣膜置换术±冠状动脉旁路移植术 (CABG)）并且如果患者的主要心脏外科医生同意让患者参与研究，则将对患者进行筛查。

筛选包括：

• 审查研究的资格进入标准：将审查纳入/排除标准。
• 审查研究方案：这是受保护的时间，供受试者提出问题并熟悉研究方案的各个方面。
• 在术前评估当天，在受试者口头同意的情况下，进行简短的问卷调查以确定内皮功能。 问卷评估病史，整合筛选患者的临床和实验室数据。 在男性 > 40 岁和女性 > 50 岁中，内皮功能障碍已被证明与以下至少一项标准相关：既往冠状动脉旁路移植术或 PTCA（+ 支架）；间歇性跛行的病史或存在；严重的肢体缺血或外周血管疾病，血管炎除外；短暂性脑缺血发作和/或缺血性中风病史；需要口服降糖药或胰岛素的糖尿病（IDDM 或 NIDDM）诊断；用他汀类药物、离子交换树脂或其他口服药物治疗的高胆固醇血症（总胆固醇 > 200 mg/dl 或 LDL > 160 mg/dl）；体重指数 > 40；高血压（SBP 140 ≥ mmHg）接受降压药治疗；主动吸烟 ≥ 10 包 - 年
• 同意书：受试者将被要求签署同意书。

实验室测试将由同一位医生审查，如果符合纳入/排除标准，受试者将被纳入。

随机化。 患者将被随机分配到测试气体研究组（吸入氮气中的百万分之 80 (ppm) 一氧化氮）或安慰剂组（吸入 N2）。 干预将包括通过 CPB 机器和 CPB 后通过麻醉回路提供测试气体，然后通过机械呼吸机和/或在 ICU/病房使用面罩/鼻塞。 测试气体管理将在 CPB 开始时开始并持续 24 小时。 在 24 小时结束时，iNO 将断奶并停用，同时仔细监测血液动力学 2-4 小时。 将采用当地的 iNO 停药指南。 使用 Inovent（美国新泽西州 Ikaria 公司）或体积校准流量计，将纯氮气（安慰剂）或 N2 中 850 ppm NO 气体与纯 O2 或空气混合，以获得 80 ppm NO 的最终浓度。 在 CPB 期间，测试气体通过体外氧合器输送，在 CPB 之后，NO 通过麻醉剂或呼吸机回路的吸气肢输送。 NO、NO2 和 O2 以及高铁血红蛋白水平由不设盲的观察者监测。 安慰剂组的患者将在相同的 24 小时内接受氮气测试气体。 当患者拔管时，他们将通过面罩或鼻塞呼吸测试气体。 吸入氧气水平将保持在常规术后护理所需的通常水平。 手术室和床边的测试气罐将被遮盖住，并且不会被治疗患者的临床医生看到。 只有 ICU 的呼吸治疗师和一名研究人员会被揭盲并准备适当的测试气罐和 NO/N2 仪表。 在研究期间，不会对任何术中或术后治疗的常规和惯常护理标准进行任何更改。

三、监测和质量保证

1. 源数据的独立监控。 知情同意书、病例报告表和数据将在每 5 名受试者入组后由首席调查员审查，并在每 50 名受试者入组后由独立数据和安全监测员审查，以确保研究对象的安全。 将审查的安全数据包括：患者、护士、研究助理或研究者报告的不良事件，例如提前终止方案的原因或对 NO 的不良反应。 其他要审查的数据包括血液样本的适当处理和处理以及在整个研究过程中为患者保密。

2. 安全监控（例如，数据安全监控委员会等）。 计划由 3 名成员组成的数据安全管理委员会 (DSMB) 进行中期分析，以达到 50% 的研究人群（125 名入组患者）。 仅当中期分析检测到死亡率显着增加、急性肾损伤 (AKI)、需要肾脏替代治疗 (RRT)、心肌梗死 (MI)、术后出血、NO 中的其他显着发病率时，才会停止研究测试气体组。

   数据安全管理委员会 (DSMB) 的成员包括一名具有 NO 临床专业知识的麻醉师、一名心脏病专家和一名肾病专家。

3. 结果监测。 每天测量血浆肌酐直至 CPB 后第 7 天，或者如果出院时间较早，则直至出院。 将评估尿量直到 CPB 后第 7 天，或者如果发生时间更早，则直到出院。 随访将在手术后 1 年完成，如“V. 学习程序”。
4. 不良事件报告指南。 首席调查员将在发生任何不良事件后立即对其进行审查，并根据合作伙伴调查员指南将其报告给机构审查委员会 (IRB)。 具体来说，对于这项研究，严重不良事件将在 24 小时内通过电话、传真或电子邮件报告给人类研究委员会 (HRC)，然后在 10 个工作日/14 个日历日内提交完整的书面报告。 轻度或中度不良事件将在持续审查的进度报告中提出。

停止规则。 有关更改或停止方案的审查和决定将由首席调查员与 DSMB 一起执行。 轻度或中度不良事件将在持续审查的进度报告中提出。 协议退出标准将是：

1. 急性恶化性低血压：平均血压降低 > 20 mmHg，不能归因于其他原因，即低血容量、出血、败血症、急性心力衰竭。
2. 低氧血症突然恶化：在吸入氧分数 (FiO2) 为 100% 时外周血氧饱和度 (SatO2) 下降 < 70%，不能归因于其他原因，即肺水肿、急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)、肺栓塞。
3. NO2 水平从基线增加 > 5 ppm 或可能归因于医师调查员施用 NO 的任何危及生命的症状。

四、生物统计分析

A。为研究收集的特定数据变量

从 MGH 电子病历 (EPIC) 收集的术前患者数据将包括：

• 患者人口统计
• 过去和现在的医疗和手术史和治疗
• 合并症
• 相关的心肺检查结果：即超声心动图、心导管检查、肺功能检查和胸部影像学检查）。

患者数据的前瞻性收集将包括：

• ICU和住院时间
• 机械通气时间
• 医院课程
• 心脏手术后 6 周、90 天和 1 年的院内死亡率和死亡率。
• 术后 6 周、90 天和 1 年的日常生活活动和术后健康相关生活质量（PROMIS 全球健康问卷）。
• 手术前和手术后 6 周发生的非致命性中风
• 根据欧洲心脏病学会 (ESC)/美国心脏病学会基金会 (ACCF)/美国心脏协会 (AHA)/世界心脏联合会于 2012 年发布的第三版 MI 通用定义定义的围手术期和非围手术期非致命性心肌梗死(WHF)
• 住院期间和心脏手术后 6 周、90 天和 1 年的任何时间需要透析的肾功能衰竭。
• 根据 KDIGO 标准确定的急性肾损伤。
• 每天在 ICU 中使用序贯器官衰竭评估 (SOFA) 评估器官功能障碍。
• 术后前 7 天每天使用重症监护病房 (CAM-ICU) 意识错乱评估方法评估谵妄。
• 心血管支持：需要血管加压药和正性肌力药（血管活性正性肌力评分），需要气囊泵或心室辅助装置。
• 术后感染、心律失常和非心脏并发症。

采集样品：

1. 将在手术前、手术结束时、每天采集血液样本，直至心脏手术后第 7 天或如果在第 7 天之前和第 6 周时直至出院。 样本将被测试：肌酐（手术后、CPB 结束后 24 小时、CPB 结束后 48 小时、POD3、POD4、POD5、POD6、POD7 和 6 周）和肾损伤生物标志物（即刻在 CPB 之前） , CPB 结束后 15 分钟，CPB 结束后 24 小时，CPB 结束后 48 小时和第 6 周）。 将在 CPB 前即刻、CPB 结束后 15 分钟、CPB 结束后 24 小时、CPB 结束后 48 小时和 6 周时收集尿样用于肾损伤的尿生物标志物。
2. 统计方法。 本研究的主要目的是确定补充 NO 是否会降低具有提示内皮功能障碍的体征和症状的患者的 AKI 发生率。 总共将招募 250 名心脏手术患者，需要超过 90 分钟的 CPB。 将比较两组的基线特征（年龄、体重、性别和 GFR）、术中过程（体外循环时间、输血量）和术后数据（术后输血、与手术程序直接相关的不良事件）的同质性. 为了检查两组之间的差异，我们将对具有正态分布的连续变量使用未配对的学生 t 检验，对非正态分布的连续变量使用 Mann-Whitney U 检验，对二分变量使用 Fisher 精确检验。 连续变量在正态分布时将被描述为平均值±标准差 (SD)，在非正态分布时将被描述为带四分位数的中位数 (IQR)，或者如果是二分变量则被描述为计数 (%)。 实验室标志物随时间的变化以及两组之间的变化将通过重复测量方差分析进行测试。 延长 CPB 后 AKI 的发生率和术后不良事件将根据两组的显着性水平和置信区间的相对风险进行描述。 根据缺失数据的发生情况，将决定管理它们的策略。 但是，我们的目标是不使用任何类型的插补。
3. 功率分析。 该试验的样本量是根据主要终点计算的：AKI 发病率的降低。 尽管我们没有跟踪发病率，但 AKI 在心脏直视手术后的 MGH 患者中非常常见，并且可以合理地假设 AKI 发病率与最近美国和欧洲主要学术中心 CPB 的研究报告相似（AKI 发病率据报道在 50 到 60% 之间）。 在我们之前关于心脏手术中 NO 的试验中，计算样本量发现 AKI 的发生率降低了 30%（该试验中 n=212）。 我们估计 AKI 的发病率有更大 (35%) 的降低，因为我们预计这一具有内皮功能障碍体征和症状的人群将更多地受到 NO 有益治疗特性的影响。 因此，在 NO 组中，AKI 的发生率预计将从 55% 降至 35.75%。 假设 alpha 误差为 0.05（双侧检验）且研究功效为 0.8，检测差异所需的样本量为每组 114 名患者。 为了解决可能的辍学问题，我们将样本量增加了 10%。 我们将招募 250 名患者，NO 组 125 名，对照组 (N2) 组 125 名。