Typpioksidin vaikutus sydänkirurgiapotilailla, joilla on endoteelin toimintahäiriö. (MGHK23)

I. AINEILMOITTAMINEN

1. Ilmoittautumismenetelmät, mukaan lukien menettelyt potilaiden rekisteröimiseksi. Potilaat seulotaan "Sydänkirurgiaa edeltävässä klinikassa", Massachusetts General Hospital (MGH) Cox-rakennuksen kerroksessa 6 (ennen leikkausta). Jos potilas on kelvollinen ja saatuaan ensisijaisen sydänkirurgin suostumuksen, potilaalta pyydetään suostumus osallistua tähän kliiniseen tutkimukseen. Suostumus hankitaan yksinomaan potilaalta, ei korvaajalta, koska sydänleikkaus on yleensä aikataulutettu toimenpide. Suostumuksen saaminen suoraan potilaalta on suositeltavaa, koska potilaan kanssa on mahdollisuus vuorovaikutukseen hänen ollessaan täysin hereillä. Kun suostumus on saatu, potilas satunnaistetaan tutkimusryhmään. Potilaalle määritetään tunnistamaton koodi ja se rekisteröidään erityiseen rekisteröintilokiin.
2. Menettelyt tietoisen suostumuksen saamiseksi (mukaan lukien suostumusprosessin ajoitus). Potilaat seulotaan "Sydänkirurgian esileikkausklinikalla", MGH Cox -rakennuksen kerros 6 (ennen leikkausta). Jos potilas on kelvollinen tutkimukseen ja saatuaan ensisijaisen sydänkirurgin suostumuksen, potilasta pyydetään suostumaan kliiniseen tutkimukseen. Tähän tutkimukseen ei tarvita korvikesuostumusta, kuten yllä selitettiin. Tutkimukseen osallistumista varten pyydetään allekirjoittamaan tietoinen suostumuslomake. Tutkija(t) pääsevät henkilökohtaisiin lääketieteellisiin tietoihin (PMI) vain tutkimustarkoituksiin. Potilaat, jotka eivät halua osallistua tähän tutkimukseen, saavat tavanomaista hoitoa teho-osaston menettelyjen mukaisesti ilman mitään seurauksia.
3. Hoitomääräys ja satunnaistaminen (jos sovellettavissa). Vankan ja puolueettoman lähestymistavan varmistamiseksi satunnaistuksessa tulisi ottaa huomioon potilaiden demografiset ominaisuudet (eli ikä, sukupuoli) ja glomerulussuodatusnopeus (GFR). Vain kokeneiden anestesiologien ja sydänkirurgien (yli 5 vuoden henkilökunnan kokemus) hoitamat potilaat osallistuvat tähän tutkimukseen. Potilaat satunnaistetaan saamaan joko NO:ta (tutkimuslääke) tai N2:ta (plaseboa). Kohonneen keuhkovaltimon peruspaineen huomioon ottamiseksi potilaat, joiden ennen leikkausta keskimääräinen PAP on ≥30 mmHg, jaetaan tasan kahteen ryhmään ositetun satunnaistamisen aikana. Satunnaisallokointisekvenssi luodaan tietokoneistetun satunnaisgenerointiohjelman avulla. Satunnaistaminen tehdään 10 potilaan lohkoissa. Toimenpide koostuu testikaasun antamisesta kardiopulmonaalisen ohituslaitteen (CPB) kautta ja CPB:n jälkeen anestesia- tai hengityslaitteen sisäänhengitysraajan kautta ja sen jälkeen tehohoitoyksikön (ICU) mekaanisen ventilaattorin kautta. Kun potilaat ekstuboidaan, he hengittävät testikaasua kasvonaamion tai nenäpiikkien kautta. Testikaasun antaminen alkaa CPB:n alkaessa ja kestää 24 tuntia. 24 tunnin kuluttua hengitetty NO (iNO) vieroitettuna ja lopetetaan samalla kun hemodynamiikkaa seurataan huolellisesti 2-4 tunnin ajan. Noudatetaan paikallisia ohjeita NO-kaasun käytön lopettamisesta. Käyttämällä kaupallisesti saatavia typpioksidisäiliöitä (Airgas Inc, Radnor Township, Pennsylvania) tai tilavuuskalibroituja virtausmittareita, puhdasta N2:ta (plasebo) tai 850 ppm NO-kaasua N2:ssa sekoitetaan puhtaan hapen (O2) tai ilman kanssa halutun pitoisuuden saamiseksi. 02:ta ja NO-käsittelyryhmässä lopullinen konsentraatio 80 ppm NO. Turvallisuussyistä typpioksidin, typpidioksidin (NO2), O2- ja methemoglobiinin (Met-Hb) tasoja seurataan jatkuvasti tutkimukseen sopeutumattoman henkilöstön toimesta. Lumeryhmän (N2) potilaat saavat typpitestikaasua saman 24 tunnin jakson aikana. Hengitetty happitaso säilyy normaalin leikkauksen jälkeisen hoidon edellyttämällä tasolla. Tutkimusjakson aikana ei tehdä muutoksia tavanomaisiin ja tavanomaisiin hoitostandardeihin minkään intraoperatiivisen tai postoperatiivisen hoidon osalta.
4. Sokaisumenetelmä typpioksidin ja typen toimittamiseksi. Suoritetaan kaksoissokkotutkimus mahdollisen potilaan ja tutkijan harhaanjohtamisen välttämiseksi. Tutkimukseen ei voi osallistua: osallistujat, perfuusioterapeutit, kirurgit, anestesiologit, teho-osaston lääkärit ja hoitohenkilökunta. Testikaasusäiliö ja kaasunsyöttöjärjestelmä leikkaussalissa (OR) ja sängyn vieressä peitetään. Tehoosaston hengitysterapeutti ja yksi tutkimushenkilöstöstä poistetaan sokeutta ja valmistelevat asianmukaiset testikaasusäiliöt ja NO/N2-mittarit. Veren Met-Hb-tasot ja NO/NO2-pitoisuudet ovat turvallisuusongelmia, joita hengitysterapeutti ja yksi tutkimushenkilökunnan jäsen tarkkailevat ja säätelevät (NO2-tasot pidetään alle 5 ppm:n ja Met-Hb alle 5 % tarvittaessa vähentämällä NO-pitoisuus 40 ppm tai vähemmän MGH-ohjeiden mukaan NO-hoito).

II. TUTKIMUSMENETTELYT a. Opintokäynnit ja mitattavat parametrit (esim. laboratoriokokeet, röntgenkuvat ja muut testit). SEULONTAkäynti: Seulonta suoritetaan "Sydänkirurgian esileikkausklinikalla", MGH Cox -talon kerros 6 (ennen leikkausta). Potilaat seulotaan, jos he tarvitsevat pitkittynyttä CPB:tä (> 90 minuuttia CPB:llä, eli venttiilin vaihto ± sepelvaltimon ohitusleikkaus (CABG)) ja jos potilaan ensisijainen sydänkirurgi suostuu potilaan ottamiseen mukaan tutkimukseen.

Seulonta koostuu:

• Tarkista tutkimuksen kelpoisuuskriteerit: sisällyttäminen/poissulkemiskriteerit tarkistetaan.
• Tarkista tutkimuspöytäkirja: Tämä on suojattu aika, jolloin tutkittava voi esittää kysymyksiä ja tutustua kaikkiin tutkimusprotokollan osa-alueisiin.
• Lyhyen kyselylomakkeen antaminen endoteelin toiminnan määrittämiseksi koehenkilön suullisella suostumuksella leikkausta edeltävänä arviointipäivänä. Kyselyssä arvioidaan sairaushistoriaa yhdistämällä seulottujen potilaiden kliiniset ja laboratoriotiedot. Yli 40-vuotiailla miehillä ja yli 50-vuotiailla naisilla endoteelin toimintahäiriön on osoitettu liittyvän ainakin yhteen seuraavista kriteereistä: Aiempi sepelvaltimon ohitussiirre tai PTCA (+ stentti); Ajoittainen selkärankaisuus tai esiintyminen; Kriittinen raajan iskemia tai perifeerinen verisuonisairaus vaskuliittia lukuun ottamatta; Aiempi ohimenevä iskeeminen kohtaus ja/tai iskeeminen aivohalvaus; Diabeteksen (IDDM tai NIDDM) diagnoosi, joka vaatii oraalisia hypoglykeemisiä aineita tai insuliinia; Hyperkolesterolemia (kokonaiskolesteroli > 200 mg/dl tai LDL > 160 mg/dl), jota hoidetaan statiineilla, ioninvaihtohartseilla tai muilla oraalisilla aineilla; BMI > 40; Hypertensio (SBP 140 ≥ mmHg), jota hoidetaan verenpainelääkkeillä; Aktiivinen tupakointi ≥ 10 pakkausta - vuotta
• Suostumuslomake: Tutkittavaa pyydetään allekirjoittamaan suostumuslomake.

Sama lääkäri tarkistaa laboratoriokokeet, ja jos sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit täyttyvät, koehenkilöt otetaan mukaan.

SATUNNISTAMINEN. Potilaat jaetaan satunnaisesti yhteen testikaasututkimusryhmistä (hengitetty 80 miljoonasosaa (ppm) typpioksidia typessä) tai lumeryhmä (hengitetty N2). Interventio koostuu testikaasun antamisesta sekä CPB-laitteen kautta että CPB:n jälkeen anestesiakierron kautta ja sen jälkeen mekaanisen ventilaattorin kautta ja/tai kasvomaskin/nenäpiikkien avulla teho-osastolla/osastolla. Testikaasun antaminen alkaa CPB:n alkaessa ja kestää 24 tuntia. 24 tunnin kuluttua iNO vieroitetaan ja lopetetaan samalla kun hemodynamiikkaa seurataan huolellisesti 2-4 tunnin ajan. iNO:n lopettamista koskevat paikalliset ohjeet hyväksytään. Käyttämällä Inoventia (Ikaria Inc, N.J., USA) tai tilavuuskalibroituja virtausmittareita puhdasta typpeä (plaseboa) tai 850 ppm NO-kaasua N2:ssa sekoitetaan puhtaan 02:n tai ilman kanssa, jotta saadaan loppukonsentraatio 80 ppm NO. CPB:n aikana testikaasu johdetaan kehonulkoisen hapetuslaitteen kautta, CPB:n jälkeen NO toimitetaan anestesia- tai ventilaattoripiirin sisäänhengitysraajan kautta. NO-, NO2- ja O2- ja methemoglobiinitasoja tarkkailee sokeamaton tarkkailija. Lumeryhmän potilaat saavat typpitestikaasua saman 24 tunnin jakson aikana. Kun potilaat ekstuboidaan, he hengittävät testikaasua kasvonaamion tai nenäpiikkien kautta. Hengitetty happitaso säilyy normaalin leikkauksen jälkeisen hoidon edellyttämällä tasolla. Testikaasusäiliö OR:ssa ja sängyn vieressä peitetään ja sokennetaan potilasta hoitavilta lääkäreiltä. Vain teho-osastolla oleva hengitysterapeutti ja yksi tutkimushenkilöstöstä poistetaan sokeutta ja valmistelevat asianmukaiset testikaasusäiliöt ja NO/N2-mittarit. Opintojakson aikana ei tehdä muutoksia tavanomaisiin ja tavanomaisiin hoitostandardeihin minkään intraoperatiivisen tai postoperatiivisen hoidon osalta.

III. SEURANTA JA LAADUNVARMISTUS

1. Lähdetietojen riippumaton seuranta. Päätutkija tarkistaa tietoon perustuvat suostumuslomakkeet, tapausraporttilomakkeet ja tiedot sen jälkeen, kun jokainen 5 koehenkilö on rekisteröity, ja riippumaton data- ja turvallisuusseuranta, kun jokainen 50 koehenkilö on rekisteröity tutkimussuunnitelmaan tutkimushenkilöiden turvallisuuden varmistamiseksi. Turvallisuustiedot, jotka tarkistetaan, sisältävät: potilaan, sairaanhoitajan, tutkimusavustajan tai tutkijan raportoimat haittatapahtumat, kuten syy protokollan ennenaikaiseen lopettamiseen tai NO:n haittavaikutus. Muita arvioitavia tietoja ovat verinäytteiden asianmukainen käsittely ja käsittely sekä potilaan luottamuksellisuuden säilyttäminen koko tutkimuksen ajan.

2. Turvallisuusvalvonta (esim. tietoturvallisuusvalvontalautakunta jne.). Kolmesta jäsenestä koostuvan Data Safety Management Boardin (DSMB) välianalyysin on tarkoitus saavuttaa 50 % tutkimusväestöstä (125 potilasta mukana). Tutkimus keskeytetään vain, jos välianalyysissä havaitaan merkittävä kuolleisuuden kasvu, akuutti munuaisvaurio (AKI), munuaiskorvaushoidon tarve (RRT), sydäninfarkti (MI), leikkauksen jälkeinen verenvuoto, muu merkittävä sairastuvuus NO:ssa testikaasuryhmä.

   Data Safety Management Boardin (DSMB) jäseninä ovat anestesiologi, jolla on kliinistä NO-asiantuntemusta, kardiologi ja nefrologi.

3. Tulosten seuranta. Plasman kreatiniini mitataan päivittäin CPB:n jälkeiseen päivään 7 asti tai sairaalasta kotiutumiseen asti, jos tämä tapahtuu aikaisemmin. Virtsan eritystä arvioidaan CPB:n jälkeiseen päivään 7 asti tai sairaalasta kotiuttamiseen asti, jos tämä tapahtuu aikaisemmin. Seuranta suoritetaan 1 vuoden kuluttua leikkauksesta, kuten kohdassa "V. Opiskelumenettely".
4. Ohjeet haittatapahtumista ilmoittamiseen. Päätutkija arvioi kaikki haittatapahtumat välittömästi niiden esiintymisen jälkeen ja raportoi niistä Institutional Review Boardille (IRB) Partners Investigatorin ohjeiden mukaisesti. Erityisesti tässä tutkimuksessa vakavista haittatapahtumista ilmoitetaan puhelimitse, faksilla tai sähköpostitse 24 tunnin kuluessa Human Research Committeelle (HRC), minkä jälkeen lähetetään täydellinen kirjallinen raportti 10 työpäivän/14 kalenteripäivän kuluessa. Lievät tai kohtalaiset haittatapahtumat esitetään edistymisraporteissa jatkuvien arvioiden yhteydessä.

Pysäytyssäännöt. Päätutkija tekee yhdessä DSMB:n kanssa tarkastelun ja päätöksen protokollan muuttamisesta tai pysäyttämisestä. Lievät tai kohtalaiset haittatapahtumat esitetään edistymisraporteissa jatkuvien arvioiden yhteydessä. Protokollasta poistumiskriteerit ovat:

1. Akuutti paheneva hypotensio: keskimääräisen verenpaineen lasku > 20 mmHg, joka ei johdu muista syistä, kuten hypovolemia, verenvuoto, sepsis, akuutti sydämen vajaatoiminta.
2. Hypoksemian äkillinen paheneminen: perifeerisen happisaturaation (SatO2) lasku < 70 %, kun 100 % sisäänhengityksen happifraktiosta (FiO2) ei johdu muista syistä, kuten keuhkopöhö, akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä (ARDS), keuhkoembolia.
3. NO2-tason nousu > 5 ppm lähtötasosta tai mikä tahansa hengenvaarallinen oire, jonka lääkärin tutkija voi mahdollisesti johtua NO:n antamisesta.

IV. BIOSSTATISTINEN ANALYYSI

a. Tietyt datamuuttujat kerätään tutkimusta varten

Ennen leikkausta potilastietojen kerääminen MGH-sähköisestä lääketieteellisestä kaaviosta (EPIC) sisältää:

• Potilaiden demografiset tiedot
• Aiempi ja nykyinen lääketieteellinen ja kirurginen historia ja terapia
• Samanaikaiset sairaudet
• Asiaankuuluvat kardiopulmonaaliset testitulokset: eli kaikukardiografia, sydämen katetrointi, keuhkojen toimintakokeet ja rintakehän kuvantaminen).

Potilastietojen tulevaan keräämiseen kuuluu:

• ICU ja sairaalahoidon pituus
• Mekaanisen ilmanvaihdon kesto
• Sairaalakurssi
• Intrahospitaalinen kuolleisuus ja kuolleisuus 6 viikon, 90 päivän ja 1 vuoden kuluttua sydänleikkauksesta.
• Päivittäisen elämän aktiivisuus ja leikkauksen jälkeinen terveyteen liittyvä elämänlaatu (PROMIS-kysely globaalille terveydelle) 6 viikon, 90 päivän ja 1 vuoden kuluttua leikkauksesta.
• Ei-kuolematon aivohalvaus ennen leikkausta ja 6 viikkoa leikkauksen jälkeen
• Perioperatiivinen ja ei-perioperatiivinen ei-fataali sydäninfarkti, sellaisena kuin se määritellään MI:n kolmannessa universaalissa määritelmässä, jonka European Society of Cardiology (ESC) julkaisi/American College of Cardiology Foundation (ACCF)/American Heart Association (AHA)/World Heart Federation julkaisi vuonna 2012. (WHF)
• Dialyysihoitoa vaativa munuaisten vajaatoiminta milloin tahansa sairaalahoidon aikana ja 6 viikkoa, 90 päivää ja 1 vuosi sydänleikkauksen jälkeen.
• Akuutti munuaisvaurio KDIGO-kriteerien mukaan.
• Elinten toimintahäiriöt arvioitiin päivittäin teho-osastolla käyttämällä SOFA:ta (Sequential organ vajaatoiminnan arviointi).
• Delirium arvioitiin päivittäin ensimmäisten 7 päivän aikana leikkauksen jälkeen käyttämällä tehohoitoyksikön sekavuusarviointimenetelmää (CAM-ICU).
• Sydän- ja verisuonituki: tarvitaan vasopressoreita ja inotrooppisia aineita (vasoaktiivinen-inotrooppinen pistemäärä), ilmapallopumpun tai kammioapuvälineen tarve.
• Leikkauksen jälkeiset infektiot, sydämen rytmihäiriöt ja ei-sydämelliset komplikaatiot.

Kerättävät näytteet:

1. Verinäytteet otetaan ennen leikkausta, leikkauksen lopussa, joka päivä 7. päivään sydäntoimenpiteen jälkeen tai sairaalasta kotiutumiseen saakka, jos ennen päivää 7, ja 6 viikon kohdalla. Näytteistä testataan kreatiniini (leikkauksen jälkeen, 24 tuntia CPB:n päättymisen jälkeen, 48 tuntia CPB:n, POD3, POD4, POD5, POD6, POD7 ja 6 viikkoa) ja biomarkkerit munuaisvaurion varalta (välittömästi ennen CPB:tä) , 15 minuuttia CPB:n päättymisen jälkeen, 24 tuntia CPB:n päättymisen jälkeen, 48 tuntia CPB:n päättymisen jälkeen ja 6 viikon kuluttua). Virtsanäytteet kerätään munuaisvaurion virtsan biomarkkereiden varalta välittömästi ennen CPB:tä, 15 minuuttia CPB:n päättymisen jälkeen, 24 tuntia CPB:n päättymisen jälkeen, 48 tuntia CPB:n päättymisen jälkeen ja 6 viikon kuluttua.
2. Tilastolliset menetelmät. Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on selvittää, vähentääkö NO:n lisäys AKI:n ilmaantuvuutta potilailla, joilla on endoteelin toimintahäiriöön viittaavia merkkejä ja oireita. Mukaan otetaan yhteensä 250 sydänkirurgiapotilasta, jotka vaativat yli 90 minuuttia CPB:tä. Näitä kahta haaraa verrataan lähtötilanteen ominaisuuksien (ikä, paino, sukupuoli ja GFR), intraoperatiivisen kulun (CPB-aika, verensiirtojen määrä) ja postoperatiivisten tietojen (leikkauksen jälkeiset verensiirrot, leikkaustoimenpiteisiin suoraan liittyvät haittatapahtumat) homogeenisuuden suhteen. . Näiden kahden ryhmän välisten erojen tutkimiseksi käytämme paritonta Studentin t-testiä jatkuville muuttujille, joilla on normaalijakauma, Mann-Whitney U -testiä jatkuville muuttujille, jotka eivät ole normaalijakautuneita, ja Fisherin tarkkaa testiä dikotomisille muuttujille. Jatkuvat muuttujat kuvataan keskiarvona ± keskihajonta (SD), kun ne ovat jakautuneet normaalisti, mediaani interkvartiileilla (IQR), kun ne eivät ole normaalijakautuneita, tai laskennat (%), jos ne ovat dikotominen muuttuja. Laboratoriomarkkerien muutos ajan kuluessa ja kahden ryhmän välillä testataan toistuvan mittauksen ANOVA:lla. AKI:n ja postoperatiivisten haittatapahtumien ilmaantuvuus pitkittyneen CPB:n jälkeen kuvataan suhteellisella riskillä sekä merkitsevyystasolla ja luottamusvälillä molemmissa ryhmissä. Puuttuvien tietojen esiintymisen perusteella päätetään niiden hallintastrategia. Tavoitteemme ei kuitenkaan olisi käyttää minkäänlaista imputointia.
3. Tehoanalyysi. Tämän tutkimuksen otoskoko laskettiin ensisijaisen päätetapahtuman perusteella: AKI:n ilmaantuvuuden väheneminen. Vaikka meillä ei ole jälkiesiintymistä, AKI on erittäin yleinen MGH-potilaillamme avosydänleikkauksen jälkeen, ja on kohtuullista olettaa, että AKI:n ilmaantuvuus on samanlainen kuin äskettäiset raportit yhdysvaltalaisista ja eurooppalaisista tutkimuksista suurissa akateemisissa keskuksissa CPB (AKI-insidenssi). on raportoitu olevan 50-60 %). Aikaisemmassa tutkimuksessamme NO:lla sydänkirurgiassa otoskoon laskettiin niin, että AKI:n ilmaantuvuus väheni 30 % (n = 212 tässä tutkimuksessa). Arvioimme, että AKI:n ilmaantuvuus vähenee enemmän (35 %), koska odotamme, että NO:n hyödylliset terapeuttiset ominaisuudet vaikuttavat enemmän tähän populaatioon, jolla on merkkejä ja oireita endoteelin toimintahäiriöstä. Siten NO-ryhmässä AKI:n ilmaantuvuuden odotetaan laskevan 55 %:sta 35,75 %:iin. Eron havaitsemiseen tarvittava otoskoko olettaen, että alfa-virhe on 0,05 (kaksipuolinen testi) ja tutkimusteho 0,8, on 114 potilasta ryhmää kohden. Mahdollisten keskeytysten huomioon ottamiseksi lisäsimme otoskokoamme 10 %. Otamme mukaan 250 potilasta, 125 NO-ryhmään ja 125 potilasta kontrolliryhmään (N2).