Effekt af nitrogenoxid hos hjertekirurgiske patienter med endotel dysfunktion. (MGHK23)

I. TILMELDING AF EMNE

1. Metoder til tilmelding, herunder procedurer for patientregistrering. Patienter vil blive screenet i "Hjertekirurgi præoperative klinik", Massachusetts General Hospital (MGH) Cox bygning etage 6 (før operation). Hvis patienten er berettiget, og efter at have indhentet samtykke fra den primære hjertekirurg, vil patienten blive kontaktet for at få samtykke til at deltage i dette kliniske forsøg. Samtykke indhentes udelukkende fra patienten og ikke fra en surrogat, fordi hjertekirurgi normalt er en planlagt procedure. Indhentning af samtykke direkte fra patienten foretrækkes, da der vil være mulighed for interaktion med patienten, når han/hun er helt vågen. Efter at samtykke er opnået, vil patienten blive randomiseret til undersøgelsesgruppen. En de-identificeret kode vil blive tildelt patienten og registreret i en dedikeret tilmeldingslog.
2. Procedurer for at opnå informeret samtykke (herunder timing af samtykkeproces). Patienterne vil blive screenet i "Hjertekirurgi præoperativ klinik", MGH Cox bygning 6 (før operation). Hvis en patient er kvalificeret til undersøgelsen og efter at have indhentet samtykke fra den primære hjertekirurg, vil patienten blive kontaktet for at give samtykke til at deltage i det kliniske forsøg. Der er ikke behov for surrogatsamtykke til dette forsøg, som forklaret ovenfor. Der vil blive anmodet om at underskrive den informerede samtykkeformular for deltagelse i undersøgelsen. Personlig medicinsk information (PMI) vil kun blive tilgået af investigator(erne) til undersøgelsesformål. Patienter, der vælger ikke at deltage i denne undersøgelse, vil modtage standardbehandling i overensstemmelse med procedurerne på intensivafdelingen, uden konsekvenser.
3. Behandlingstildeling og randomisering (hvis relevant). For at sikre en robust og upartisk tilgang bør randomisering tage højde for patienternes demografiske karakteristika (dvs. alder, køn) og glomerulær filtrationshastighed (GFR). Kun patienter, der behandles af erfarne anæstesiologer og hjertekirurger (mere end 5 års personaleerfaring), vil deltage i denne undersøgelse. Patienterne vil blive randomiseret til at modtage enten NO (undersøgelseslægemiddel) eller N2 (placebo) alene. For at tage højde for et forhøjet baseline pulmonalarterietryk vil patienter med præoperativ gennemsnitlig PAP ≥30 mmHg blive allokeret ligeligt til de to grupper under den stratificerede randomiseringsproces. Den tilfældige tildelingssekvens vil blive oprettet ved hjælp af et computerstyret tilfældig genereringsprogram. Randomiseringen vil ske i blokke af 10 patienter. Indgrebet vil bestå i at administrere testgassen via kardiopulmonal bypass-maskinen (CPB) og efter CPB via anæstesi- eller ventilatorkredsløbets inspiratoriske lemmer og derefter via den mekaniske ventilator på intensivafdelingen (ICU). Når patienter ekstuberes, indånder de testgas via en ansigtsmaske eller næseben. Testgasadministration vil begynde ved starten af ​​CPB og vare i 24 timer. Ved udgangen af ​​24 timer vil inhaleret NO (iNO) blive fravænnet og seponeret, mens hæmodynamikken omhyggeligt overvåges i en periode på 2-4 timer. Lokale retningslinjer for NO-gas seponering vil blive fulgt. Ved at bruge kommercielt tilgængelige tanke med nitrogenoxid (Airgas Inc, Radnor Township, Pennsylvania) eller volumetrisk kalibrerede flowmålere, vil ren N2 (placebo) eller 850 ppm NO-gas i N2 blive blandet med ren oxygen (O2) eller luft for at opnå den ønskede koncentration af O2 og, i NO-behandlingsgruppen, en slutkoncentration på 80 ppm NO. Af sikkerhedsmæssige årsager vil nitrogenoxid, nitrogendioxid (NO2), O2 og methæmoglobin (Met-Hb) niveauer løbende blive overvåget af personalet, der ikke er blindet for undersøgelsen. Patienter i placebo (N2) gruppen vil modtage nitrogen testgas i samme 24 timers periode. De inspirerede iltniveauer vil blive opretholdt på de sædvanlige niveauer, der kræves til rutinemæssig postoperativ pleje. Der vil ikke blive foretaget ændringer i de sædvanlige og sædvanlige standarder for pleje for nogen intraoperativ eller postoperativ behandling i løbet af undersøgelsesperioden.
4. Blændingsprocedure for levering af nitrogenoxid og nitrogen. En dobbelt-blind undersøgelse vil blive udført for at undgå potentiel patient- og investigator bias, undersøgelsen er blindet for: deltagere, perfusionister, kirurger, anæstesiologer, ICU-læger og plejepersonalet. Testgastanken og gasleveringssystemet i operationsstuen (OR) og ved sengekanten vil være maskeret. Respirationsterapeuten på intensivafdelingen og et medlem af undersøgelsespersonalet vil blive afblændet og vil forberede de passende testgastanke og NO/N2-målere. Met-Hb-niveauer i blodet og NO/NO2-koncentrationer er sikkerhedsproblemer, som respiratorterapeuten og et medlem af undersøgelsespersonalet vil overvåge og regulere (NO2-niveauer vil blive holdt under 5 ppm, og Met-Hb under 5 %, om nødvendigt ved at reducere NO-koncentration til 40 ppm eller mindre i henhold til MGH-retningslinjer NO terapi).

II. STUDIEPROCEDURER a. Studiebesøg og parametre, der skal måles (f.eks. laboratorietests, røntgenbilleder og andre tests). SCREENING besøg: Screening vil finde sted i "Hjertekirurgi præoperative klinik", MGH Cox bygning etage 6 (før operation). Patienter vil blive screenet, hvis de har brug for forlænget CPB (>90 minutter på CPB, dvs. ventiludskiftning ± koronararterie-bypasstransplantation (CABG)), og hvis patientens primære hjertekirurg accepterer at indskrive patienten i undersøgelsen.

Screeningen består af:

• Gennemgå adgangskriterierne for undersøgelsen: inklusions-/eksklusionskriterier vil blive gennemgået.
• Gennemgå forskningsprotokollen: Dette er et beskyttet tidspunkt for forsøgspersonen til at stille spørgsmål og blive fortrolig med alle aspekter af undersøgelsesprotokollen.
• Administration af et kort spørgeskema til bestemmelse af endotelfunktion med emnets verbale samtykke på dagen for præ-kirurgisk evaluering. Spørgeskemaet evaluerer sygehistorien og integrerer kliniske data og laboratoriedata fra screenede patienter. Hos mænd > 40 år og kvinder > 50 år har endoteldysfunktion vist sig at være forbundet med mindst ét ​​af følgende kriterier: Tidligere koronararterie-bypasstransplantat eller PTCA (+ stent); Historie eller tilstedeværelse af claudicatio intermittens; Kritisk lemmeriskæmi eller perifer vaskulær sygdom med undtagelse af vaskulitis; Anamnese med forbigående iskæmisk anfald og/eller iskæmisk slagtilfælde; Diagnose af diabetes (IDDM eller NIDDM), der kræver orale hypoglykæmiske midler eller insulin; Hyperkolesterolæmi (total kolesterol > 200 mg/dl eller LDL > 160 mg/dl) behandlet med statiner, ionbytterharpikser eller andre orale midler; BMI > 40; Hypertension (SBP 140 ≥ mmHg) behandlet med antihypertensiva; Aktiv rygning ≥ 10 pakke - år
• Samtykkeformular: Forsøgspersonen vil blive bedt om at underskrive samtykkeerklæringen.

Laboratorietests vil blive gennemgået af den samme læge, og hvis inklusions-/eksklusionskriterier er opfyldt, vil forsøgspersoner blive tilmeldt.

RANDOMISERING. Patienterne vil blive tilfældigt allokeret til en af ​​testgasundersøgelsesgrupperne (inhaleret 80 dele per million (ppm) nitrogenoxid i nitrogen) eller placebogruppen (inhaleret N2). Indgrebet vil bestå i at give testgassen både via CPB-maskinen og efter CPB via anæstesikredsløbet og herefter via den mekaniske ventilator og/eller med ansigtsmaske/næsestifter på ICU/afdeling. Testgasadministration vil begynde ved starten af ​​CPB og vare i 24 timer. I slutningen af ​​24 timer vil iNO blive fravænnet og seponeret, mens hæmodynamikken nøje overvåges i en periode på 2-4 timer. Lokale retningslinjer for iNO-ophør vil blive vedtaget. Ved at bruge en Inovent (Ikaria Inc, N.J., USA) eller volumetrisk kalibrerede flowmålere blandes rent nitrogen (placebo) eller 850 ppm NO-gas i N2 med ren O2 eller luft for at opnå en slutkoncentration på 80 ppm NO. Under CPB afgives testgassen gennem den ekstrakorporale oxygenator, efter CPB afgives NO gennem det inspiratoriske lem af anæstesi- eller ventilatorkredsløbet. NO, NO2 og O2 og methæmoglobinniveauer overvåges af en ublindet observatør. Patienter i placebogruppen vil modtage nitrogen testgas i samme 24 timers periode. Når patienter ekstuberes, indånder de testgas via en ansigtsmaske eller næseben. De inspirerede iltniveauer vil blive opretholdt på de sædvanlige niveauer, der kræves til rutinemæssig postoperativ pleje. Testgastanken i operationsstuen og ved sengekanten vil være dækket og blændet fra klinikerne, der behandler patienten. Kun respirationsterapeuten på intensivafdelingen og et medlem af undersøgelsespersonalet vil blive afblændet og vil forberede de passende testgastanke og NO/N2-målere. Der vil ikke blive foretaget ændringer i de sædvanlige og sædvanlige standarder for pleje for nogen intraoperativ eller postoperativ behandling i løbet af undersøgelsesperioden.

III. OVERVÅGNING OG KVALITETSSIKRING

1. Uafhængig overvågning af kildedata. Formularer til informeret samtykke, formularer til sagsrapporter og data vil blive gennemgået af den primære investigator efter tilmelding af hver 5 forsøgspersoner og en uafhængig data- og sikkerhedsmonitor efter tilmelding af hver 50 forsøgspersoner til protokollen for at sikre sikkerheden for forsøgspersonerne. Sikkerhedsdataene, der vil blive gennemgået, omfatter: patient-, sygeplejerske-, forskningsassistent eller investigator-rapporterede bivirkninger såsom årsag til tidlig opsigelse af protokollen eller bivirkning på NO. Andre data, der skal gennemgås, omfatter passende håndtering og behandling af blodprøver og opretholdelse af patienthemmeligheden under hele undersøgelsen.

2. Sikkerhedsovervågning (f.eks. Data Safety Monitoring Board osv.). En foreløbig analyse foretaget af et Data Safety Management Board (DSMB) bestående af 3 medlemmer er planlagt til at nå 50 % af undersøgelsespopulationen (125 patienter tilmeldt). Undersøgelsen vil kun blive stoppet, hvis interimanalysen påviser en signifikant stigning i dødelighed, akut nyreskade (AKI), behov for nyreudskiftningsterapi (RRT), myokardieinfarkt (MI), postoperativ blødning, anden signifikant morbiditet i NO test gas gruppe.

   Medlemmer af Data Safety Management Board (DSMB) består af en anæstesilæge med klinisk ekspertise i NO, en kardiolog og en nefrolog.

3. Overvågning af resultater. Plasmakreatinin vil blive målt dagligt indtil dag 7 efter CPB eller indtil udskrivelse fra hospitalet, hvis dette sker tidligere. Urinproduktion vil blive vurderet indtil dag 7 efter CPB eller indtil udskrivelse fra hospitalet, hvis dette sker tidligere. Opfølgning vil blive afsluttet 1 år efter operationen som beskrevet i "V. Studieprocedure".
4. Retningslinjer for rapportering af uønskede hændelser. Den primære investigator vil gennemgå alle uønskede hændelser umiddelbart efter deres forekomst og rapportere dem til Institutional Review Board (IRB) i overensstemmelse med Partners Investigator-retningslinjer. Specifikt for denne undersøgelse vil alvorlige uønskede hændelser blive rapporteret via telefon, fax eller e-mail inden for 24 timer til Human Research Committee (HRC), efterfulgt af en fuldstændig skriftlig rapport inden for 10 arbejdsdage/14 kalenderdage. Milde eller moderate uønskede hændelser vil blive præsenteret i statusrapporter ved løbende gennemgange.

Stop regler. Gennemgangen og beslutningen vedrørende ændring eller standsning af protokollen vil blive udført af den primære investigator sammen med DSMB. Milde eller moderate uønskede hændelser vil blive præsenteret i statusrapporter ved løbende gennemgange. Protokoludgangskriterier vil være:

1. Akut forværret hypotension: fald i gennemsnitligt blodtryk på > 20 mmHg, der ikke kan tilskrives andre årsager, dvs. hypovolæmi, blødning, sepsis, akut hjertesvigt.
2. Pludselig forværring af hypoxæmi: fald i perifer iltmætning (SatO2) < 70 % ved 100 % af inspiratorisk iltfraktion (FiO2), som ikke kan tilskrives andre årsager, dvs. lungeødem, akut respiratorisk distress syndrom (ARDS), lungeemboli.
3. En stigning i NO2-niveauer > 5 ppm fra baseline eller ethvert livstruende symptom, der potentielt kan tilskrives NO-administration af lægens investigator.

IV. BIOSTATISTISK ANALYSE

en. Specifikke datavariabler, der indsamles til undersøgelsen

Præoperativ indsamling af patientdata fra MGH elektroniske medicinske diagram (EPIC) vil omfatte:

• Patientdemografi
• Tidligere og nuværende medicinsk og kirurgisk historie og terapi
• Komorbiditeter
• Relevante kardiopulmonale testresultater: det vil sige ekkokardiografi, hjertekateterisering, lungefunktionstest og brystbilleddannelse).

Fremadrettet indsamling af patientdata vil omfatte:

• ICU og varighed af hospitalsophold
• Varighed af mekanisk ventilation
• Sygehuskursus
• Intrahospital mortalitet og dødelighed 6 uger, 90 dage og 1 år efter hjertekirurgi.
• Aktivitet i dagliglivet ved og postoperativ sundhedsrelateret livskvalitet (PROMIS-spørgeskema for global sundhed) 6 uger, 90 dage og 1 år efter operationen.
• Ikke-dødelig slagtilfælde før operationen og 6 uger efter operationen
• Perioperativ og ikke-perioperativ ikke-dødelig myokardieinfarkt, som defineret af den tredje universelle definition af MI udgivet i 2012 af European Society of Cardiology (ESC)/American College of Cardiology Foundation (ACCF)/American Heart Association (AHA)/World Heart Federation (WHF)
• Nyresvigt, der kræver dialyse på ethvert tidspunkt under indlæggelsen og 6 uger, 90 dage og 1 år efter hjertekirurgi.
• Akut nyreskade som adskilt af KDIGO-kriterier.
• Organdysfunktion vurderet dagligt på intensivafdeling ved hjælp af sekventiel organsvigtvurdering (SOFA).
• Delirium vurderet dagligt i de første 7 dage efter operationen ved brug af konfusionsvurderingsmetoden for intensiv afdeling (CAM-ICU).
• Kardiovaskulær støtte: Krav til vasopressorer og inotrope midler (Vasoactive-inotropic score), behov for ballonpumpe eller ventrikulær hjælpeanordning.
• Postoperative infektioner, hjertearytmier og ikke-hjertekomplikationer.

Prøver, der skal indsamles:

1. Blodprøver vil blive indsamlet før operationen, ved slutningen af ​​operationen, hver dag indtil dag 7 efter hjerteproceduren eller indtil hospitalsudskrivning, hvis før dag 7, og ved 6 uger. Prøverne vil blive testet for: kreatinin (efter operation, 24 timer efter afslutning af CPB, 48 timer efter afslutning af CPB, POD3, POD4, POD5, POD6, POD7 og 6 uger) og biomarkører for nyreskade (umiddelbart før CPB 15 minutter efter afslutningen af ​​CPB, 24 timer efter afslutningen af ​​CPB, 48 timer efter afslutningen af ​​CPB og ved 6 uger). Urinprøver vil blive indsamlet for urinbiomarkører for nyreskade umiddelbart før CPB, 15 minutter efter afslutning af CPB, 24 timer efter afslutning af CPB, 48 timer efter afslutning af CPB og 6 uger.
2. Statistiske metoder. Det primære formål med denne undersøgelse er at bestemme, om tilskud med NO nedsætter forekomsten af ​​AKI hos patienter med tegn og symptomer, der tyder på endoteldysfunktion. I alt 250 hjertekirurgiske patienter vil blive indskrevet, hvilket kræver mere end 90 minutters CPB. De to arme vil blive sammenlignet for homogenitet af baseline-karakteristika (alder, vægt, køn og GFR), intraoperativt forløb (CPB-tid, mængde af blodtransfusioner) og postoperative data (postoperative transfusioner, uønskede hændelser direkte relateret til operationsprocedurer) . For at undersøge forskelle mellem de to grupper vil vi bruge en uparret Students t-test for kontinuerte variable med normalfordeling, en Mann-Whitney U-test for kontinuerte variable, der ikke er normalfordelte og en Fishers eksakte test for dikotome variable. Kontinuerlige variable vil blive beskrevet som middel±standardafvigelse (SD) når normalfordelt, median med interkvartiler (IQR) når ikke normalfordelt, eller tælle (%) hvis en dikotom variabel. Ændringen i laboratoriemarkørerne over tid og mellem de to grupper vil blive testet med en gentagne målinger ANOVA. Forekomsten af ​​AKI og postoperative bivirkninger efter forlænget CPB vil blive beskrevet i form af relativ risiko med signifikansniveau og konfidensintervaller for de to grupper. Baseret på forekomsten af ​​manglende data, vil strategien til at håndtere dem blive besluttet. Vores mål ville dog være ikke at bruge nogen form for imputation.
3. Power analyse. Prøvestørrelsen af ​​dette forsøg blev beregnet ud fra det primære endepunkt: reduktionen af ​​AKI-incidens. På trods af at vi ikke har sporincidens, er AKI meget almindelig hos vores MGH-patienter efter åben hjerteoperation, og det er rimeligt at antage, at AKI-incidensen svarer til de seneste rapporter fra amerikanske og europæiske undersøgelser på større akademiske centre CPB (AKI-incidens). er blevet rapporteret at være mellem 50 og 60 %). I vores tidligere forsøg med NO i hjertekirurgi blev prøvestørrelsen beregnet til at finde en 30 % reduktion i forekomsten af ​​AKI (n=212 i det forsøg). Vi estimerer en større (35%) reduktion i forekomsten af ​​AKI, fordi vi forventer, at denne population med tegn og symptomer på endothelial dysfunktion vil blive mere påvirket af de gavnlige terapeutiske egenskaber ved NO. I NO-gruppen forventes forekomsten af ​​AKI således at falde fra 55 % til 35,75 %. Den nødvendige stikprøvestørrelse for at påvise en forskel, forudsat en alfa-fejl på 0,05 (tosidet test) og en undersøgelsesstyrke på 0,8, er 114 patienter pr. gruppe. For at tage højde for mulige frafald øgede vi vores stikprøvestørrelse med 10 %. Vi vil indskrive 250 patienter, 125 i NO-gruppen og 125 patienter i kontrolgruppen (N2).