Wpływ tlenku azotu na pacjentów po zabiegach kardiochirurgicznych z dysfunkcją śródbłonka. (MGHK23)

I. REJESTRACJA PRZEDMIOTU

1. Metody rejestracji, w tym procedury rejestracji pacjentów. Pacjenci będą badani przesiewowo w „Klinice przedoperacyjnej kardiochirurgii” w Massachusetts General Hospital (MGH) Cox na piętrze 6 (przed operacją). Jeśli pacjent kwalifikuje się i po uzyskaniu zgody głównego kardiochirurga, pacjent zostanie poproszony o wyrażenie zgody na udział w tym badaniu klinicznym. Zgoda zostanie uzyskana wyłącznie od pacjenta, a nie od surogatki, ponieważ operacja kardiochirurgiczna jest zwykle zabiegiem planowym. Preferowane jest uzyskanie zgody bezpośrednio od pacjenta, ponieważ będzie możliwość interakcji z pacjentem, gdy będzie on w pełni przytomny. Po uzyskaniu zgody pacjent zostanie losowo przydzielony do grupy badanej. Pacjentowi zostanie przydzielony deidentyfikujący kod, który zostanie zarejestrowany w dedykowanym dzienniku rejestracji.
2. Procedury uzyskiwania świadomej zgody (w tym czas procesu uzyskiwania zgody). Pacjenci będą badani przesiewowo w „Klinice przedoperacyjnej kardiochirurgii”, MGH Cox piętro 6 (przed operacją). Jeżeli pacjent zostanie zakwalifikowany do badania i po uzyskaniu zgody kardiochirurga pierwszego kontaktu, zostanie poproszony o wyrażenie zgody na udział w badaniu klinicznym. Nie ma potrzeby uzyskiwania zgody zastępczej na to badanie, jak wyjaśniono powyżej. Warunkiem udziału w badaniu będzie podpisanie formularza świadomej zgody. Osobiste informacje medyczne (PMI) będą dostępne dla badaczy wyłącznie do celów badawczych. Pacjenci, którzy nie zdecydują się na udział w tym badaniu, otrzymają standardową opiekę zgodnie z procedurami OIT, bez żadnych reperkusji.
3. Przydział leczenia i randomizacja (jeśli dotyczy). Aby zapewnić solidne i obiektywne podejście, randomizacja powinna uwzględniać cechy demograficzne pacjentów (tj.: wiek, płeć) i wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR). W badaniu biorą udział wyłącznie pacjenci, którymi opiekują się doświadczeni anestezjolodzy i kardiochirurdzy (powyżej 5 lat doświadczenia personelu). Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej wyłącznie NO (badany lek) lub N2 (placebo). W celu uwzględnienia podwyższonego wyjściowego ciśnienia w tętnicy płucnej, pacjenci z przedoperacyjnym średnim PAP ≥30 mmHg zostaną równo przydzieleni do dwóch grup podczas warstwowego procesu randomizacji. Losowa sekwencja przydziału zostanie utworzona przy użyciu skomputeryzowanego programu generowania losowego. Randomizacja będzie odbywać się w blokach po 10 pacjentów. Interwencja będzie polegać na podaniu gazu testowego przez urządzenie do krążenia pozaustrojowego (CPB) i po CPB przez odnogę wdechową obwodu anestezjologicznego lub respiratora, a następnie przez respirator mechaniczny na Oddziale Intensywnej Terapii (OIOM). Kiedy pacjenci są ekstubowani, będą oddychać gazem testowym przez maskę twarzową lub końcówki nosowe. Podawanie gazu testowego rozpocznie się na początku CPB i potrwa 24 godziny. Pod koniec 24 godzin, wdychany NO (iNO) zostanie odstawiony od piersi i przerwany, jednocześnie dokładnie monitorując hemodynamikę przez okres 2-4 godzin. Przestrzegane będą lokalne wytyczne dotyczące odstawienia gazu NO. Używając dostępnych w handlu zbiorników tlenku azotu (Airgas Inc, Radnor Township, Pennsylvania) lub przepływomierzy skalibrowanych objętościowo, czysty N2 (placebo) lub 850 ppm gazu NO w N2 zostanie zmieszany z czystym tlenem (O2) lub powietrzem w celu uzyskania pożądanego stężenia O2 oraz, w grupie leczonej NO, końcowe stężenie 80 ppm NO. Ze względów bezpieczeństwa poziomy tlenku azotu, dwutlenku azotu (NO2), O2 i methemoglobiny (Met-Hb) będą stale monitorowane przez personel nieujawniony w badaniu. Pacjenci z grupy placebo (N2) otrzymają gaz testowy azot w tym samym 24-godzinnym okresie. Wdychane poziomy tlenu będą utrzymywane na zwykłych poziomach wymaganych w rutynowej opiece pooperacyjnej. W okresie badania nie zostaną wprowadzone żadne zmiany w zwykłych i zwyczajowych standardach opieki w przypadku jakiegokolwiek leczenia śródoperacyjnego lub pooperacyjnego.
4. Zaślepiona procedura dostarczania tlenku azotu i azotu. Badanie z podwójnie ślepą próbą zostanie przeprowadzone w celu uniknięcia potencjalnej stronniczości pacjentów i badaczy, badanie jest zaślepione dla: uczestników, perfuzjonistów, chirurgów, anestezjologów, lekarzy OIOM i personelu pielęgniarskiego. Zbiornik gazu testowego i system dostarczania gazu na sali operacyjnej (OR) i przy łóżku chorego będą zamaskowane. Terapeuta oddechowy na OIT i członek personelu badawczego zostaną odślepieni i przygotują odpowiednie zbiorniki z gazem testowym i mierniki NO/N2. Poziomy Met-Hb we krwi i stężenia NO/NO2 stanowią kwestie związane z bezpieczeństwem, które terapeuta oddechowy i jeden członek personelu badawczego będą monitorować i regulować (poziomy NO2 będą utrzymywane poniżej 5 ppm, a Met-Hb poniżej 5%, w razie potrzeby poprzez zmniejszenie stężenie NO do 40 ppm lub mniej zgodnie z wytycznymi MGH terapia NO).

II. PROCEDURY STUDIÓW Wizyty studyjne i parametry do zmierzenia (np. badania laboratoryjne, zdjęcia rentgenowskie i inne badania). Wizyta przesiewowa: Badanie przesiewowe odbędzie się w „Klinice przedoperacyjnej kardiochirurgii”, budynek MGH Cox piętro 6 (przed operacją). Pacjenci zostaną poddani badaniu przesiewowemu, jeśli wymagają przedłużonej CPB (>90 minut w CPB, tj. wymiana zastawki ± pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG)) i jeśli główny kardiochirurg pacjenta wyrazi zgodę na włączenie pacjenta do badania.

Badanie przesiewowe polega na:

• Przejrzyj kryteria włączenia do badania: kryteria włączenia/wyłączenia zostaną poddane przeglądowi.
• Przejrzyj protokół badania: Jest to chroniony czas, w którym badany może zadawać pytania i zapoznać się ze wszystkimi aspektami protokołu badania.
• Przeprowadzenie krótkiej ankiety w celu określenia funkcji śródbłonka za ustną zgodą pacjenta w dniu oceny przedoperacyjnej. Kwestionariusz ocenia historię choroby, integrując dane kliniczne i laboratoryjne przebadanych pacjentów. U mężczyzn w wieku > 40 lat i kobiet w wieku > 50 lat wykazano, że dysfunkcja śródbłonka jest związana z co najmniej jednym z następujących kryteriów: wcześniejsze pomostowanie aortalno-wieńcowe lub PTCA (+ stent); Historia lub obecność chromania przestankowego; Krytyczne niedokrwienie kończyn lub choroba naczyń obwodowych z wyjątkiem zapalenia naczyń; Historia przemijającego ataku niedokrwiennego i/lub udaru niedokrwiennego; Diagnoza cukrzycy (IDDM lub NIDDM) wymagająca doustnych leków hipoglikemizujących lub insuliny; Hipercholesterolemia (cholesterol całkowity > 200 mg/dl lub LDL > 160 mg/dl) leczona statynami, żywicami jonowymiennymi lub innymi środkami doustnymi; BMI > 40; Nadciśnienie tętnicze (SBP 140 ≥ mmHg) leczone lekami hipotensyjnymi; Aktywne palenie ≥ 10 paczek - lat
• Formularz zgody: Pacjent zostanie poproszony o podpisanie formularza zgody.

Testy laboratoryjne będą przeglądane przez tego samego lekarza, a jeśli kryteria włączenia/wyłączenia zostaną spełnione, pacjenci zostaną włączeni.

RANDOMIZACJA. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do jednej z grup badania gazu testowego (wdychanie 80 części na milion (ppm) tlenku azotu w azocie) lub grupy placebo (wdychanie N2). Interwencja będzie polegała na podaniu gazu testowego zarówno przez aparat CPB, jak i po CPB przez obwód anestezjologiczny, a następnie przez respirator mechaniczny i/lub maskę twarzową/kany do nosa na OIT/oddziale. Podawanie gazu testowego rozpocznie się na początku CPB i potrwa 24 godziny. Pod koniec 24 godzin iNO zostanie odstawiony od piersi i przerwany, podczas gdy dokładnie monitoruje się hemodynamikę przez okres 2-4 godzin. Zostaną przyjęte lokalne wytyczne dotyczące zaprzestania stosowania iNO. Używając Inovent (Ikaria Inc, N.J., USA) lub przepływomierzy kalibrowanych objętościowo, czysty azot (placebo) lub 850 ppm gazowego NO w N2 miesza się z czystym O2 lub powietrzem, aby uzyskać końcowe stężenie 80 ppm NO. Podczas CPB gaz testowy jest dostarczany przez oksygenator pozaustrojowy, po CPB NO jest dostarczany przez odnogę wdechową obwodu anestezjologicznego lub respiratora. Poziomy NO, NO2 i O2 oraz methemoglobiny są monitorowane przez nieślepego obserwatora. Pacjenci z grupy placebo będą otrzymywać testowy gaz azotowy w tym samym 24-godzinnym okresie. Kiedy pacjenci są ekstubowani, będą oddychać gazem testowym przez maskę twarzową lub końcówki nosowe. Wdychane poziomy tlenu będą utrzymywane na zwykłych poziomach wymaganych w rutynowej opiece pooperacyjnej. Zbiornik gazu testowego na sali operacyjnej i przy łóżku pacjenta będzie zakryty i zaślepiony przed klinicystami leczącymi pacjenta. Tylko terapeuta oddechowy na OIOM i członek personelu badawczego zostaną odślepieni i przygotują odpowiednie zbiorniki z gazem testowym i mierniki NO/N2. W okresie badania nie zostaną wprowadzone żadne zmiany w zwykłych i zwyczajowych standardach opieki w przypadku jakichkolwiek zabiegów śródoperacyjnych lub pooperacyjnych.

III. MONITORING I ZAPEWNIANIE JAKOŚCI

1. Niezależny monitoring danych źródłowych. Formularze świadomej zgody, formularze opisów przypadków i dane będą przeglądane przez głównego badacza po włączeniu co 5 uczestników oraz niezależnego monitora danych i bezpieczeństwa po wpisaniu do protokołu co 50 pacjentów, aby zapewnić bezpieczeństwo uczestników badania. Dane dotyczące bezpieczeństwa, które zostaną poddane przeglądowi, obejmują zdarzenia niepożądane zgłoszone przez pacjenta, pielęgniarkę, asystenta badawczego lub badacza, takie jak przyczyna wcześniejszego przerwania protokołu lub niepożądana reakcja na NO. Inne dane, które należy przejrzeć, obejmują odpowiednie obchodzenie się i przetwarzanie próbek krwi oraz zachowanie poufności pacjenta przez cały czas trwania badania.

2. Monitorowanie bezpieczeństwa (np. Rada ds. Monitorowania Bezpieczeństwa Danych itp.). Tymczasowa analiza przeprowadzona przez Radę Zarządzającą ds. Bezpieczeństwa Danych (DSMB) składającą się z 3 członków jest planowana na poziomie 50% badanej populacji (125 włączonych pacjentów). Badanie zostanie przerwane tylko wtedy, gdy analiza tymczasowa wykryje znaczny wzrost śmiertelności, ostre uszkodzenie nerek (AKI), potrzebę terapii nerkozastępczej (RRT), zawał mięśnia sercowego (MI), krwotok pooperacyjny, inne istotne zachorowania w NO Grupa gazów testowych.

   Członkowie Rady ds. Zarządzania Bezpieczeństwem Danych (DSMB) składają się z anestezjologa z doświadczeniem klinicznym w zakresie NO, kardiologa i nefrologa.

3. Monitorowanie wyników. Stężenie kreatyniny w osoczu będzie mierzone codziennie do 7. dnia po CPB lub do wypisu ze szpitala, jeśli nastąpi to wcześniej. Wydalanie moczu będzie oceniane do 7 dnia po CPB lub do wypisu ze szpitala, jeśli nastąpi to wcześniej. Kontrola zostanie zakończona po 1 roku od operacji, jak opisano w „V. Procedura badania”.
4. Wytyczne dotyczące zgłaszania zdarzeń niepożądanych. Główny badacz dokona przeglądu wszelkich zdarzeń niepożądanych natychmiast po ich wystąpieniu i zgłosi je Institutional Review Board (IRB) zgodnie z wytycznymi Partners Investigator. W szczególności w przypadku tego badania poważne zdarzenia niepożądane będą zgłaszane telefonicznie, faksem lub pocztą elektroniczną w ciągu 24 godzin do Komitetu ds. Badań nad Ludźmi (HRC), a następnie pełny raport pisemny w ciągu 10 dni roboczych/14 dni kalendarzowych. Łagodne lub umiarkowane zdarzenia niepożądane zostaną przedstawione w raportach z postępów w ramach kontynuacji przeglądu.

Zatrzymanie zasad. Przegląd i decyzja dotycząca zmiany lub wstrzymania protokołu zostanie podjęta przez głównego badacza wraz z DSMB. Łagodne lub umiarkowane zdarzenia niepożądane zostaną przedstawione w raportach z postępów w ramach kontynuacji przeglądu. Kryteriami wyjścia z protokołu będą:

1. Ostre pogorszenie niedociśnienia: spadek średniego ciśnienia krwi o > 20 mmHg, którego nie można przypisać innym przyczynom, tj. hipowolemia, krwotok, posocznica, ostra niewydolność serca.
2. Nagłe pogorszenie hipoksemii: spadek wysycenia krwi obwodowej tlenem (SatO2) < 70% przy 100% wdechowej frakcji tlenowej (FiO2) niezwiązanej z innymi przyczynami, tj. obrzękiem płuc, zespołem ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), zatorowością płucną.
3. Wzrost stężenia NO2 > 5 ppm w stosunku do wartości wyjściowej lub jakikolwiek zagrażający życiu objaw potencjalnie związany z podaniem NO przez lekarza prowadzącego badanie.

IV. ANALIZA BIOSTATYSTYCZNA

A. Konkretne zmienne danych zbierane do badania

Przedoperacyjne gromadzenie danych pacjenta z elektronicznej karty medycznej MGH (EPIC) będzie obejmować:

• Dane demograficzne pacjentów
• Przeszła i aktualna historia i terapia medyczna i chirurgiczna
• Choroby współistniejące
• Odpowiednie wyniki badań krążeniowo-oddechowych: tj. echokardiografia, cewnikowanie serca, testy czynnościowe płuc i obrazowanie klatki piersiowej).

Prospektywne gromadzenie danych pacjentów będzie obejmować:

• OIOM i długość pobytu w szpitalu
• Czas trwania wentylacji mechanicznej
• Kurs szpitalny
• Śmiertelność wewnątrzszpitalna i śmiertelność po 6 tygodniach, 90 dniach i 1 roku po operacji kardiochirurgicznej.
• Aktywność życia codziennego i pooperacyjna jakość życia związana ze zdrowiem (kwestionariusz PROMIS dla zdrowia globalnego) po 6 tygodniach, 90 dniach i 1 roku po operacji.
• Udar niezakończony zgonem przed operacją i 6 tygodni po operacji
• Okołooperacyjny i nieokołooperacyjny zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zgodnie z trzecią uniwersalną definicją MI opublikowaną w 2012 roku przez European Society of Cardiology (ESC)/American College of Cardiology Foundation (ACCF)/American Heart Association (AHA)/World Heart Federation (WHF)
• Niewydolność nerek wymagająca dializy w dowolnym momencie hospitalizacji oraz po 6 tygodniach, 90 dniach i 1 roku po operacji kardiochirurgicznej.
• Ostre uszkodzenie nerek według kryteriów KDIGO.
• Dysfunkcja narządów oceniana codziennie na OIOM-ie za pomocą metody oceny niewydolności narządów (SOFA).
• Delirium oceniano codziennie w ciągu pierwszych 7 dni po operacji, stosując metodę oceny dezorientacji na oddziale intensywnej terapii (CAM-ICU).
• Wsparcie sercowo-naczyniowe: zapotrzebowanie na leki wazopresyjne i inotropowe (wynik wazoaktywny-inotropowy), potrzeba pompy balonowej lub urządzenia wspomagającego komorę.
• Infekcje pooperacyjne, zaburzenia rytmu serca i powikłania pozasercowe.

Próbki do pobrania:

1. Próbki krwi będą pobierane przed operacją, po zakończeniu operacji, codziennie do 7 dnia po zabiegu kardiologicznym lub do wypisu ze szpitala, jeśli przed 7 dniem i po 6 tygodniach. Próbki zostaną przebadane na: kreatyninę (po zabiegu, 24 godziny po zakończeniu CPB, 48 godzin po zakończeniu CPB, POD3, POD4, POD5, POD6, POD7 i 6 tygodni) oraz biomarkery uszkodzenia nerek (bezpośrednio przed CPB) , 15 minut po zakończeniu CPB, 24 godziny po zakończeniu CPB, 48 godzin po zakończeniu CPB i po 6 tygodniach). Próbki moczu zostaną pobrane na obecność biomarkerów uszkodzenia nerek bezpośrednio przed CPB, 15 minut po zakończeniu CPB, 24 godziny po zakończeniu CPB, 48 godzin po zakończeniu CPB i po 6 tygodniach.
2. Metody statystyczne. Głównym celem tego badania jest ustalenie, czy suplementacja NO zmniejsza częstość występowania AKI u pacjentów z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi sugerującymi dysfunkcję śródbłonka. W sumie zostanie zapisanych 250 pacjentów poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym, wymagających ponad 90 minut CPB. Obie grupy zostaną porównane pod kątem jednorodności charakterystyk wyjściowych (wiek, masa ciała, płeć i GFR), przebiegu śródoperacyjnego (czas CPB, ilość przetoczeń krwi) oraz danych pooperacyjnych (transfuzje pooperacyjne, zdarzenia niepożądane bezpośrednio związane z zabiegami chirurgicznymi) . Aby zbadać różnice między dwiema grupami, użyjemy niesparowanego testu t-Studenta dla zmiennych ciągłych o rozkładzie normalnym, testu U Manna-Whitneya dla zmiennych ciągłych, które nie mają rozkładu normalnego, oraz dokładnego testu Fishera dla zmiennych dychotomicznych. Zmienne ciągłe zostaną opisane jako średnia ± odchylenie standardowe (SD), gdy mają rozkład normalny, mediana z przedziałami międzykwartylowymi (IQR), gdy nie mają rozkładu normalnego, lub liczba (%), jeśli jest to zmienna dychotomiczna. Zmiana w markerach laboratoryjnych w czasie i między dwiema grupami zostanie przetestowana za pomocą ANOVA z powtarzanymi pomiarami. Częstość występowania AKI i pooperacyjnych zdarzeń niepożądanych po przedłużonej CPB zostanie opisana w kategoriach względnego ryzyka z poziomem istotności i przedziałami ufności dla obu grup. Na podstawie wystąpienia braków danych zostanie ustalona strategia zarządzania nimi. Jednak naszym celem nie byłoby stosowanie żadnego rodzaju imputacji.
3. Analiza mocy. Wielkość próby w tym badaniu została obliczona na podstawie pierwszorzędowego punktu końcowego: zmniejszenia częstości występowania AKI. Mimo że nie mamy zapadalności na tory, AKI występuje bardzo często u naszych pacjentów z MGH po operacjach na otwartym sercu i uzasadnione jest założenie, że zapadalność na AKI jest podobna do ostatnich doniesień z amerykańskich i europejskich badań przeprowadzonych w głównych ośrodkach akademickich CPB (zapadalność na AKI wynosi od 50 do 60%). W naszym poprzednim badaniu dotyczącym NO w kardiochirurgii wielkość próby została obliczona w celu znalezienia 30% zmniejszenia częstości występowania AKI (n=212 w tym badaniu). Szacujemy większą (35%) redukcję częstości występowania AKI, ponieważ przewidujemy, że ta populacja z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi dysfunkcji śródbłonka będzie bardziej dotknięta korzystnymi właściwościami terapeutycznymi NO. Tak więc w grupie NO oczekuje się zmniejszenia częstości występowania AKI z 55% do 35,75%. Wielkość próby potrzebna do wykrycia różnicy, przy założeniu błędu alfa 0,05 (test dwustronny) i mocy badawczej 0,8, wynosi 114 pacjentów na grupę. Aby uwzględnić możliwe wypadki, zwiększyliśmy wielkość próby o 10%. Zarejestrujemy 250 pacjentów, 125 w grupie NO i 125 pacjentów w grupie kontrolnej (N2).