Влияние оксида азота у кардиохирургических больных с эндотелиальной дисфункцией. (MGHK23)

I. РЕГИСТРАЦИЯ УЧАСТНИКОВ

1. Методы регистрации, включая процедуры регистрации пациентов. Пациенты будут проходить обследование в «Предоперационной клинике кардиохирургии» Массачусетской больницы общего профиля (MGH), здание Кокса, этаж 6 (до операции). Если пациент имеет право на участие и после получения согласия основного кардиохирурга, к нему обратятся за согласием на участие в этом клиническом испытании. Согласие будет получено исключительно от пациента, а не от суррогатной матери, потому что операция на сердце обычно является плановой операцией. Получение согласия непосредственно от пациента является предпочтительным, так как будет возможность взаимодействия с пациентом, когда он/она находится в полном сознании. После получения согласия пациент будет рандомизирован в группу исследования. Пациенту будет присвоен обезличенный код, который будет зарегистрирован в специальном журнале регистрации.
2. Процедуры получения информированного согласия (включая сроки получения согласия). Пациенты будут проходить обследование в «Предоперационной клинике кардиохирургии», здание MGH Cox, 6 этаж (до операции). Если пациент имеет право на участие в исследовании и после получения согласия основного кардиохирурга, пациенту будет предложено дать согласие на участие в клиническом испытании. Как объяснялось выше, для этого испытания не требуется суррогатного согласия. Для участия в исследовании потребуется подписать форму информированного согласия. Личная медицинская информация (PMI) будет доступна исследователю (исследователям) только в целях исследования. Пациенты, решившие не участвовать в этом исследовании, будут получать стандартную помощь в соответствии с процедурами отделения интенсивной терапии без каких-либо последствий.
3. Назначение лечения и рандомизация (если применимо). Для обеспечения надежного и беспристрастного подхода при рандомизации следует учитывать демографические характеристики пациентов (например, возраст, пол) и скорость клубочковой фильтрации (СКФ). В этом исследовании будут участвовать только пациенты, за которыми ухаживают опытные анестезиологи и кардиохирурги (со стажем работы более 5 лет). Пациенты будут рандомизированы для получения только NO (исследуемый препарат) или N2 (плацебо). Чтобы учесть повышенное исходное давление в легочной артерии, пациенты со средним ЛАД до операции ≥30 мм рт. ст. будут распределены поровну на две группы в процессе стратифицированной рандомизации. Последовательность случайного распределения будет создана с использованием компьютеризированной программы генерации случайных чисел. Рандомизация будет проводиться блоками по 10 пациентов. Вмешательство будет заключаться во введении тестового газа через аппарат искусственного кровообращения (ИКО) и после ИК через инспираторный патрубок контура анестезии или искусственной вентиляции легких, а затем через аппарат искусственной вентиляции легких в отделении интенсивной терапии (ОИТ). Когда пациенты экстубированы, они будут дышать тестовым газом через лицевую маску или носовые канюли. Введение испытательного газа начнется с началом искусственного кровообращения и продлится 24 часа. По истечении 24 часов вдыхание NO (iNO) будет прекращено при тщательном мониторинге гемодинамики в течение 2-4 часов. Будут соблюдаться местные рекомендации по прекращению использования газа NO. Используя имеющиеся в продаже резервуары с оксидом азота (Airgas Inc, Radnor Township, Pennsylvania) или расходомеры с объемной калибровкой, чистый N2 (плацебо) или 850 ppm газа NO в N2 будут смешиваться с чистым кислородом (O2) или воздухом для получения желаемой концентрации. O2, а в группе, получавшей NO, конечная концентрация составляла 80 частей на миллион NO. Для безопасности уровни оксида азота, диоксида азота (NO2), O2 и метгемоглобина (Met-Hb) будут постоянно контролироваться персоналом, не имеющим слепого отношения к исследованию. Пациенты в группе плацебо (N2) будут получать тестовый газ азот в течение того же 24-часового периода. Уровень кислорода во вдыхаемом воздухе будет поддерживаться на обычном уровне, необходимом для рутинного послеоперационного ухода. В течение периода исследования не будет внесено никаких изменений в обычные и общепринятые стандарты ухода за любым интраоперационным или послеоперационным лечением.
4. Слепая процедура доставки оксида азота и азота. Двойное слепое исследование будет проведено, чтобы избежать потенциальной предвзятости пациента и исследователя, исследование слепо для: участников, перфузиологов, хирургов, анестезиологов, врачей интенсивной терапии и медперсонала. Баллон с испытательным газом и система подачи газа в операционной (ИЛИ) и у постели больного будут замаскированы. Респираторный терапевт в отделении интенсивной терапии и член исследовательского персонала будут разоблачены и подготовят соответствующие баллоны с тестовым газом и измерители NO/N2. Уровни Met-Hb в крови и концентрации NO/NO2 представляют собой проблемы безопасности, которые будут контролировать и регулировать респираторный терапевт и один из членов исследовательского персонала (уровни NO2 будут поддерживаться ниже 5 частей на миллион, а Met-Hb ниже 5%, при необходимости путем снижения НЕТ концентрации до 40 частей на миллион или менее в соответствии с рекомендациями MGH НЕТ терапии).

II. ПРОЦЕДУРЫ ИЗУЧЕНИЯ а. Учебные визиты и параметры, подлежащие измерению (например, лабораторные тесты, рентген и другие тесты). ОБСЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ВИЗИТ: Обследование будет проходить в «Предоперационной клинике кардиохирургии», здание MGH Cox, 6 этаж (до операции). Пациенты будут подвергаться скринингу, если им требуется длительное ИК (> 90 минут на ИК, т. е. замена клапана ± аортокоронарное шунтирование (АКШ)) и если основной кардиохирург пациента согласен на включение пациента в исследование.

Скрининг состоит из:

• Пересмотреть критерии включения в исследование: критерии включения/исключения будут пересмотрены.
• Просмотрите протокол исследования: это защищенное время, когда испытуемый может задавать вопросы и знакомиться со всеми аспектами протокола исследования.
• Введение краткого опросника для определения эндотелиальной функции с вербальным согласием субъекта в день предоперационной оценки. Анкета оценивает историю болезни, объединяя клинические и лабораторные данные обследованных пациентов. Было показано, что у мужчин старше 40 лет и женщин старше 50 лет эндотелиальная дисфункция связана по крайней мере с одним из следующих критериев: предшествующее коронарное шунтирование или ЧТКА (+ стент); История или наличие перемежающейся хромоты; Критическая ишемия конечностей или заболевания периферических сосудов, за исключением васкулита; История транзиторной ишемической атаки и/или ишемического инсульта; Диагноз диабета (ИЗСД или ИНСД), требующий пероральных гипогликемических средств или инсулина; Гиперхолестеринемия (общий холестерин > 200 мг/дл или ЛПНП > 160 мг/дл), лечение статинами, ионообменными смолами или другими пероральными препаратами; ИМТ > 40; Артериальная гипертензия (САД 140 ≥ мм рт.ст.), леченная антигипертензивными препаратами; Активное курение ≥ 10 пачек-лет
• Форма согласия: Субъекту будет предложено подписать форму согласия.

Лабораторные тесты будут проверяться одним и тем же врачом, и, если будут соблюдены критерии включения/исключения, субъекты будут включены в исследование.

РАНДОМИЗАЦИЯ. Пациенты будут случайным образом распределены в одну из групп исследования тестового газа (вдыхание 80 частей на миллион (ppm) оксида азота в азоте) или группу плацебо (вдыхание N2). Вмешательство будет заключаться в подаче тестового газа как через аппарат искусственного кровообращения, так и после искусственного кровообращения через контур анестезии, а затем через аппарат искусственной вентиляции легких и/или с помощью лицевой маски/назальных канюлей в отделении интенсивной терапии/палате. Введение испытательного газа начнется с началом искусственного кровообращения и продлится 24 часа. По истечении 24 часов введение iNO будет отменено и прекращено при тщательном мониторинге гемодинамики в течение 2-4 часов. Будут приняты местные рекомендации по прекращению приема iNO. Используя Inovent (Ikaria Inc, Нью-Джерси, США) или расходомеры с объемной калибровкой, чистый азот (плацебо) или газообразный NO 850 ppm в N2 смешивают с чистым O2 или воздухом для получения конечной концентрации NO 80 ppm. Во время искусственного кровообращения тестовый газ подается через экстракорпоральный оксигенатор, после искусственного кровообращения NO подается через инспираторный патрубок контура анестезии или искусственной вентиляции легких. Уровни NO, NO2 и O2 и метгемоглобина контролируются неслепым наблюдателем. Пациенты в группе плацебо будут получать тестовый газ азота в течение того же 24-часового периода. Когда пациенты экстубированы, они будут дышать тестовым газом через лицевую маску или носовые канюли. Уровень кислорода во вдыхаемом воздухе будет поддерживаться на обычном уровне, необходимом для рутинного послеоперационного ухода. Баллон с испытательным газом в операционной и у постели больного будет накрыт и закрыт от врачей, лечащих пациента. Только респираторный терапевт в отделении интенсивной терапии и член исследовательского персонала будут разоблачены и подготовят соответствующие баллоны с испытательным газом и измерители NO/N2. В течение периода исследования не будет внесено никаких изменений в обычные и общепринятые стандарты ухода за любым интраоперационным или послеоперационным лечением.

III. МОНИТОРИНГ И ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА

1. Независимый мониторинг исходных данных. Формы информированного согласия, формы отчета о случаях и данные будут рассмотрены главным исследователем после регистрации каждых 5 субъектов и независимым наблюдателем данных и безопасности после включения каждых 50 субъектов в протокол для обеспечения безопасности субъектов исследования. Данные по безопасности, которые будут рассмотрены, включают: нежелательные явления, о которых сообщили пациенты, медсестры, ассистенты исследователей или исследователи, такие как причина досрочного прекращения протокола или неблагоприятная реакция на NO. Другие данные, подлежащие рассмотрению, включают надлежащее обращение с образцами крови и их обработку, а также соблюдение конфиденциальности пациентов на протяжении всего исследования.

2. Мониторинг безопасности (например, Совет по мониторингу безопасности данных и т. д.). Промежуточный анализ, проводимый Советом по управлению безопасностью данных (DSMB), состоящим из 3 членов, планируется при охвате 50% исследуемой популяции (125 зарегистрированных пациентов). Исследование будет остановлено только в том случае, если промежуточный анализ обнаружит значительное увеличение смертности, острую почечную недостаточность (ОПП), потребность в заместительной почечной терапии (ЗПТ), инфаркт миокарда (ИМ), послеоперационное кровотечение, другие серьезные осложнения в НО. группа поверочного газа.

   В состав Совета по управлению безопасностью данных (DSMB) входят анестезиолог с клиническим опытом в области NO, кардиолог и нефролог.

3. Мониторинг результатов. Креатинин плазмы будет измеряться ежедневно до 7-го дня после искусственного кровообращения или до выписки из больницы, если это произойдет раньше. Диурез будет оцениваться до 7-го дня после искусственного кровообращения или до выписки из больницы, если это произойдет раньше. Последующее наблюдение будет завершено через 1 год после операции, как описано в «В. Процедура исследования».
4. Руководство по отчетности о нежелательных явлениях. Главный исследователь рассмотрит любые нежелательные явления сразу же после их возникновения и сообщит о них Институциональному контрольному совету (IRB) в соответствии с рекомендациями Partners Investigator. В частности, для этого исследования о серьезных нежелательных явлениях будет сообщено по телефону, факсу или электронной почте в течение 24 часов в Комитет по исследованиям человека (HRC), после чего будет представлен полный письменный отчет в течение 10 рабочих/14 календарных дней. Нежелательные явления легкой или средней степени тяжести будут представлены в отчетах о ходе выполнения текущих обзоров.

Правила остановки. Обзор и решение об изменении или прекращении протокола будет осуществляться главным исследователем вместе с DSMB. Нежелательные явления легкой или средней степени тяжести будут представлены в отчетах о ходе выполнения текущих обзоров. Критериями выхода из протокола будут:

1. Острое ухудшение артериальной гипотензии: снижение среднего артериального давления > 20 мм рт. ст., не связанное с другими причинами, т. е. гиповолемией, кровоизлиянием, сепсисом, острой сердечной недостаточностью.
2. Внезапное усиление гипоксемии: снижение периферического насыщения кислородом (SatO2) < 70% при 100% инспираторной фракции кислорода (FiO2), не связанное с другими причинами, такими как отек легких, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), тромбоэмболия легочной артерии.
3. Повышение уровня NO2 > 5 частей на миллион по сравнению с исходным уровнем или любой опасный для жизни симптом, потенциально связанный с введением NO врачом-исследователем.

IV. БИОСТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

а. Конкретные переменные данных, собираемые для исследования

Предоперационный сбор данных пациента из электронной медицинской карты MGH (EPIC) будет включать:

• Демография пациентов
• Прошлая и текущая медицинская и хирургическая история и терапия
• Сопутствующие заболевания
• Соответствующие результаты сердечно-легочных тестов: например, эхокардиография, катетеризация сердца, тесты функции легких и визуализация органов грудной клетки).

Проспективный сбор данных о пациентах будет включать:

• Отделение интенсивной терапии и продолжительность пребывания в больнице
• Продолжительность ИВЛ
• Больничный курс
• Внутрибольничная смертность и смертность через 6 недель, 90 дней и 1 год после операции на сердце.
• Активность повседневной жизни и послеоперационное качество жизни, связанное со здоровьем (опросник PROMIS для глобального здоровья) через 6 недель, 90 дней и 1 год после операции.
• Нефатальный инсульт до операции и через 6 недель после операции
• Периоперационный и непериоперационный нефатальный инфаркт миокарда, согласно третьему универсальному определению ИМ, опубликованному в 2012 г. Европейским обществом кардиологов (ESC)/Фондом Американского колледжа кардиологов (ACCF)/Американской кардиологической ассоциацией (AHA)/Всемирной федерацией сердца (ВХФ)
• Почечная недостаточность, требующая диализа в любое время госпитализации, а также через 6 недель, 90 дней и 1 год после операции на сердце.
• Острое повреждение почек по критериям KDIGO.
• Дисфункция органов оценивалась ежедневно в отделении интенсивной терапии с помощью оценки последовательной органной недостаточности (SOFA).
• Делирий оценивали ежедневно в первые 7 дней после операции с использованием метода оценки спутанности сознания для отделения интенсивной терапии (CAM-ICU).
• Сердечно-сосудистая поддержка: потребность в вазопрессорах и инотропных средствах (вазоактивно-инотропная оценка), потребность в баллонном насосе или вспомогательном желудочковом устройстве.
• Послеоперационные инфекции, сердечные аритмии и несердечные осложнения.

Образцы, которые необходимо собрать:

1. Образцы крови будут собираться перед операцией, в конце операции, каждый день до 7-го дня после операции на сердце или до выписки из больницы, если до 7-го дня, и через 6 недель. Образцы будут проверены на: креатинин (после операции, через 24 часа после окончания ИК, через 48 часов после окончания ИК, после 3, до 4, до 5, до 6, до 7 и через 6 недель) и биомаркеры повреждения почек (непосредственно перед ИК). , через 15 минут после окончания ИК, через 24 часа после окончания ИК, через 48 часов после окончания ИК и через 6 недель). Образцы мочи будут собираться для определения мочевых биомаркеров повреждения почек непосредственно перед ИК, через 15 минут после окончания ИК, через 24 часа после окончания ИК, через 48 часов после окончания ИК и через 6 недель.
2. Статистические методы. Основная цель этого исследования — определить, снижает ли добавка NO частоту ОПП у пациентов с признаками и симптомами, предполагающими эндотелиальную дисфункцию. Всего будет зачислено 250 кардиохирургических пациентов, которым потребуется более 90 минут искусственного кровообращения. Две группы будут сравниваться на предмет однородности исходных характеристик (возраст, вес, пол и СКФ), интраоперационного течения (время искусственного кровообращения, количество переливаний крови) и послеоперационных данных (послеоперационные переливания, побочные эффекты, непосредственно связанные с хирургическими процедурами). . Чтобы изучить различия между двумя группами, мы будем использовать непарный критерий Стьюдента для непрерывных переменных с нормальным распределением, U-критерий Манна-Уитни для непрерывных переменных, которые не имеют нормального распределения, и точный критерий Фишера для дихотомических переменных. Непрерывные переменные будут описаны как среднее ± стандартное отклонение (SD) при нормальном распределении, медиана с интерквартилями (IQR) при нормальном распределении или подсчет (%), если это дихотомическая переменная. Изменение лабораторных маркеров с течением времени и между двумя группами будет проверено с помощью повторных измерений ANOVA. Частота ОПП и послеоперационных нежелательных явлений после длительного искусственного кровообращения будет описана с точки зрения относительного риска с уровнем значимости и доверительными интервалами для двух групп. В зависимости от появления недостающих данных будет определена стратегия управления ими. Однако нашей целью было бы не использовать какое-либо вменение.
3. Анализ мощности. Размер выборки в этом исследовании был рассчитан на основе первичной конечной точки: снижения частоты ОПП. Несмотря на то, что мы не отслеживаем заболеваемость, ОПП очень часто встречается у наших пациентов с MGH после операции на открытом сердце, и разумно предположить, что частота ОПП аналогична недавним отчетам американских и европейских исследований в крупных академических центрах CPB (заболеваемость ОПП). сообщается, что составляет от 50 до 60%). В нашем предыдущем исследовании NO в кардиохирургии размер выборки был рассчитан так, чтобы выявить 30% снижение частоты ОПП (n=212 в этом исследовании). Мы оцениваем большее (35%) снижение заболеваемости ОПП, потому что ожидаем, что эта популяция с признаками и симптомами эндотелиальной дисфункции будет больше подвержена влиянию полезных терапевтических свойств NO. Таким образом, в группе НО ожидается снижение частоты ОПП с 55% до 35,75%. Размер выборки, необходимый для выявления различий, при условии альфа-ошибки 0,05 (двусторонний тест) и мощности исследования 0,8 составляет 114 пациентов на группу. Чтобы учесть возможное отсев, мы увеличили размер выборки на 10%. Мы зарегистрируем 250 пациентов, 125 в группе NO и 125 пациентов в контрольной (N2) группе.