Efeito do Óxido Nítrico em Pacientes Cirúrgicos Cardíacos com Disfunção Endotelial. (MGHK23)

I. INSCRIÇÃO DO ASSUNTO

1. Métodos de inscrição, incluindo procedimentos para registro de pacientes. Os pacientes serão examinados na "clínica pré-operatória de cirurgia cardíaca", andar 6 do edifício Cox do Massachusetts General Hospital (MGH) (antes da cirurgia). Se o paciente for elegível e após obter o consentimento do cirurgião cardíaco principal, o paciente será abordado para consentir em participar deste ensaio clínico. O consentimento será obtido exclusivamente do paciente, e não de um substituto, porque a cirurgia cardíaca geralmente é um procedimento agendado. É preferível obter o consentimento diretamente do paciente, pois haverá a oportunidade de interação com o paciente quando estiver totalmente acordado. Após a obtenção do consentimento, o paciente será randomizado para o grupo de estudo. Um código não identificado será atribuído ao paciente e registrado em um registro de inscrição dedicado.
2. Procedimentos para obter o consentimento informado (incluindo o tempo do processo de consentimento). Os pacientes serão examinados na "Clínica pré-operatória de cirurgia cardíaca", andar 6 do edifício MGH Cox (antes da cirurgia). Se um paciente for elegível para o estudo e após obter o consentimento do cirurgião cardíaco principal, o paciente será abordado para consentir em participar do ensaio clínico. Não há necessidade de consentimento substituto para este estudo, conforme explicado acima. Será solicitada a assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para participação no estudo. As Informações Médicas Pessoais (PMI) serão acessadas pelo(s) investigador(es) apenas para fins de estudo. Os pacientes que optarem por não participar deste estudo receberão atendimento padrão de acordo com os procedimentos da UTI, sem qualquer repercussão.
3. Atribuição de tratamento e randomização (se aplicável). Para garantir uma abordagem robusta e imparcial, a randomização deve levar em conta as características demográficas dos pacientes (ou seja: idade, sexo) e taxa de filtração glomerular (TFG). Somente pacientes atendidos por anestesiologistas e cirurgiões cardíacos experientes (mais de 5 anos de experiência na equipe) participarão deste estudo. Os pacientes serão randomizados para receber NO (medicamento do estudo) ou N2 (placebo) sozinho. Para levar em conta uma pressão arterial pulmonar basal elevada, os pacientes com PAP média pré-operatória ≥30 mmHg serão alocados igualmente para os dois grupos durante o processo de randomização estratificada. A sequência de alocação aleatória será criada usando um programa computadorizado de geração aleatória. A randomização será em blocos de 10 pacientes. A intervenção consistirá na administração do gás teste pela máquina de circulação extracorpórea (CEC) e após a CEC pelo ramo inspiratório do circuito anestésico ou ventilatório e, posteriormente, pelo ventilador mecânico da Unidade de Terapia Intensiva (UTI). Quando os pacientes são extubados, eles respiram o gás de teste por meio de uma máscara facial ou de prongas nasais. A administração do gás de teste começará no início da CPB e durará 24 horas. Ao final de 24 horas, o NO inalado (iNO) será desmamado e descontinuado, monitorando cuidadosamente a hemodinâmica por um período de 2 a 4 horas. As diretrizes locais para a descontinuação do gás NO serão seguidas. Usando tanques de óxido nítrico disponíveis comercialmente (Airgas Inc, Radnor Township, Pensilvânia) ou medidores de vazão calibrados volumetricamente, N2 puro (placebo) ou 850 ppm de gás NO em N2 será misturado com oxigênio puro (O2) ou ar para obter a concentração desejada de O2 e, no grupo de tratamento NO, uma concentração final de 80 ppm NO. Por segurança, os níveis de óxido nítrico, dióxido de nitrogênio (NO2), O2 e metemoglobina (Met-Hb) serão continuamente monitorados pelo pessoal não cego para o estudo. Os pacientes do grupo placebo (N2) receberão gás de teste de nitrogênio durante o mesmo período de 24 horas. Os níveis inspirados de oxigênio serão mantidos nos níveis usuais exigidos para os cuidados pós-operatórios de rotina. Nenhuma mudança nos padrões usuais e habituais de cuidado para qualquer tratamento intraoperatório ou pós-operatório será feita durante o período do estudo.
4. Procedimento de cegueira para entrega de óxido nítrico e nitrogênio. Um estudo duplo-cego será realizado para evitar possíveis vieses do paciente e do investigador, o estudo é cego para: participantes, perfusionistas, cirurgiões, anestesiologistas, médicos da UTI e equipe de enfermagem. O tanque de gás de teste e o sistema de entrega de gás na sala de cirurgia (SO) e à beira do leito serão mascarados. O terapeuta respiratório na UTI e um membro da equipe do estudo serão revelados e prepararão os tanques de gás de teste apropriados e os medidores de NO/N2. Os níveis de Met-Hb no sangue e as concentrações de NO/NO2 são preocupações de segurança que o terapeuta respiratório e um membro da equipe do estudo irão monitorar e regular (os níveis de NO2 serão mantidos abaixo de 5 ppm e Met-Hb abaixo de 5%, se necessário, reduzindo concentração de NO a 40 ppm ou menos de acordo com as diretrizes MGH NO terapia).

II. PROCEDIMENTOS DO ESTUDO a. Visitas de estudo e parâmetros a serem medidos (por exemplo, testes laboratoriais, raios-x e outros testes). Visita de TRIAGEM: A triagem será realizada na "Clínica pré-operatória de cirurgia cardíaca", andar 6 do edifício MGH Cox (antes da cirurgia). Os pacientes serão rastreados se necessitarem de CPB prolongado (>90 minutos em CPB, ou seja, substituição da válvula ± cirurgia de revascularização miocárdica (CABG)) e se o cirurgião cardíaco principal do paciente concordar em inscrevê-lo no estudo.

A triagem consiste em:

• Revisar os critérios de elegibilidade para entrada no estudo: os critérios de inclusão/exclusão serão revisados.
• Revise o protocolo de pesquisa: Este é um momento protegido para o sujeito fazer perguntas e se familiarizar com todos os aspectos do protocolo do estudo.
• Aplicação de um breve questionário para determinar a função endotelial com consentimento verbal do sujeito no dia da avaliação pré-cirúrgica. O questionário avalia o histórico médico, integrando dados clínicos e laboratoriais dos pacientes triados. Em homens > 40 anos e mulheres > 50 anos, a disfunção endotelial demonstrou estar associada a pelo menos um dos seguintes critérios: Enxerto de revascularização do miocárdio ou PTCA (+ stent) prévios; História ou presença de claudicação intermitente; Isquemia crítica do membro ou doença vascular periférica com exceção de vasculite; História de ataque isquêmico transitório e/ou acidente vascular cerebral isquêmico; Diagnóstico de diabetes (IDDM ou NIDDM) que requer agentes hipoglicemiantes orais ou insulina; Hipercolesterolemia (colesterol total > 200 mg/dl ou LDL > 160 mg/dl) tratada com estatinas, resinas de troca iônica ou outros agentes orais; IMC > 40; Hipertensão (PAS 140 ≥ mmHg) tratada com anti-hipertensivos; Tabagismo ativo ≥ 10 maços - anos
• Formulário de consentimento: O sujeito será solicitado a assinar o formulário de consentimento.

Os exames laboratoriais serão revisados ​​pelo mesmo médico e, se os critérios de inclusão/exclusão forem atendidos, os indivíduos serão inscritos.

RANDOMIZATION. Os pacientes serão alocados aleatoriamente para um dos grupos de estudo de gás de teste (80 partes por milhão (ppm) de óxido nítrico inalado em nitrogênio) ou o grupo placebo (N2 inalado). A intervenção consistirá na aplicação do gás teste tanto pela máquina de CEC quanto após a CEC pelo circuito anestésico e posteriormente pelo ventilador mecânico e/ou com máscara facial/prongas nasais na UTI/enfermaria. A administração do gás de teste começará no início da CPB e durará 24 horas. Ao final de 24 horas, o iNO será desmamado e descontinuado, monitorando cuidadosamente a hemodinâmica por um período de 2 a 4 horas. Diretrizes locais para a descontinuação do iNO serão adotadas. Usando um Inovent (Ikaria Inc, N.J., EUA) ou medidores de fluxo calibrados volumetricamente, nitrogênio puro (placebo) ou gás NO de 850 ppm em N2 é misturado com O2 puro ou ar para obter uma concentração final de NO de 80 ppm. Durante a CEC, o gás teste é fornecido pelo oxigenador extracorpóreo, após a CEC, o NO é fornecido pelo ramo inspiratório do circuito anestésico ou do ventilador. Os níveis de NO, NO2 e O2 e metemoglobina são monitorados por um observador não cego. Os pacientes do grupo placebo receberão gás de teste de nitrogênio durante o mesmo período de 24 horas. Quando os pacientes são extubados, eles respiram o gás de teste por meio de uma máscara facial ou de prongas nasais. Os níveis inspirados de oxigênio serão mantidos nos níveis usuais exigidos para os cuidados pós-operatórios de rotina. O tanque de gás de teste na sala de cirurgia e ao lado do leito será coberto e protegido dos médicos que tratam o paciente. Somente o fisioterapeuta da UTI e um membro da equipe do estudo serão revelados e prepararão os tanques de gás de teste apropriados e os medidores de NO/N2. Nenhuma mudança nos padrões usuais e habituais de cuidados para quaisquer tratamentos intraoperatórios ou pós-operatórios será feita durante o período do estudo.

III. MONITORAMENTO E GARANTIA DE QUALIDADE

1. Monitoramento independente dos dados de origem. Formulários de consentimento informado, formulários de relatório de caso e dados serão revisados ​​pelo investigador principal após a inscrição de cada 5 indivíduos e um monitor independente de dados e segurança após a inscrição de cada 50 indivíduos no protocolo para garantir a segurança dos indivíduos do estudo. Os dados de segurança que serão revisados ​​incluem: eventos adversos relatados pelo paciente, enfermeira, assistente de pesquisa ou investigador, como motivo para término antecipado do protocolo ou reação adversa ao NO. Outros dados a serem revisados ​​incluem manuseio e processamento apropriados de amostras de sangue e manutenção da confidencialidade do paciente ao longo do estudo.

2. Monitoramento de segurança (por exemplo, Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados, etc.). Uma análise interina por um Conselho de Administração de Segurança de Dados (DSMB) composto por 3 membros está planejada para atingir 50% da população do estudo (125 pacientes inscritos). O estudo só será interrompido se a análise interina detectar um aumento significativo de mortalidade, lesão renal aguda (LRA), necessidade de terapia renal substitutiva (TRS), infarto do miocárdio (IM), hemorragia pós-operatória, outra morbidade significativa no NO grupo de gases de teste.

   Os membros do Data Safety Management Board (DSMB) são um anestesiologista com experiência clínica em NO, um cardiologista e um nefrologista.

3. Monitoramento de resultados. A creatinina plasmática será medida diariamente até o 7º dia após a CEC ou até a alta hospitalar, se ocorrer antes. O débito urinário será avaliado até o 7º dia após a CEC ou até a alta hospitalar, se ocorrer antes. O acompanhamento será concluído em 1 ano após a cirurgia, conforme descrito em "V. Procedimento de estudo".
4. Diretrizes de notificação de eventos adversos. O investigador principal revisará quaisquer eventos adversos imediatamente após sua ocorrência e os reportará ao Conselho de Revisão Institucional (IRB) de acordo com as diretrizes do Partners Investigator. Especificamente, para este estudo, eventos adversos graves serão relatados por telefone, fax ou e-mail dentro de 24 horas ao Comitê de Pesquisa Humana (HRC), seguido de um relatório completo por escrito dentro de 10 dias úteis/14 dias corridos. Eventos adversos leves ou moderados serão apresentados em relatórios de andamento em revisões contínuas.

Regras de parada. A revisão e decisão quanto à alteração ou interrupção do protocolo serão realizadas pelo investigador principal em conjunto com o DSMB. Eventos adversos leves ou moderados serão apresentados em relatórios de andamento em revisões contínuas. Os critérios de saída do protocolo serão:

1. Piora aguda da hipotensão: diminuição da pressão arterial média de > 20 mmHg não atribuível a outras causas, ou seja, hipovolemia, hemorragia, sepse, insuficiência cardíaca aguda.
2. Piora súbita da hipoxemia: diminuição da saturação periférica de oxigênio (SatO2) < 70% a 100% da fração inspiratória de oxigênio (FiO2) não atribuível a outras causas, ou seja, edema pulmonar, síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), embolia pulmonar.
3. Um aumento nos níveis de NO2 > 5 ppm desde a linha de base ou qualquer sintoma potencialmente fatal atribuído à administração de NO pelo médico investigador.

4. ANÁLISE BIOSTATÍSTICA

a. Variáveis ​​de dados específicas sendo coletadas para o estudo

A coleta pré-operatória de dados do paciente do prontuário eletrônico MGH (EPIC) incluirá:

• Dados demográficos do paciente
• Histórico médico e cirúrgico passado e atual e terapia
• Comorbidades
• Resultados de testes cardiopulmonares pertinentes: ou seja, ecocardiografia, cateterismo cardíaco, testes de função pulmonar e imagem do tórax).

A coleta prospectiva de dados do paciente incluirá:

• UTI e tempo de internação
• Duração da ventilação mecânica
• curso hospitalar
• Mortalidade intra-hospitalar e mortalidade em 6 semanas, 90 dias e 1 ano após cirurgia cardíaca.
• Atividade da vida diária e qualidade de vida relacionada à saúde pós-operatória (questionário PROMIS para saúde global) em 6 semanas, 90 dias e 1 ano após a cirurgia.
• AVC não fatal antes da cirurgia e 6 semanas após a cirurgia
• Infarto do miocárdio não fatal perioperatório e não perioperatório, conforme definido pela terceira definição universal de IM lançada em 2012 pela European Society of Cardiology (ESC)/American College of Cardiology Foundation (ACCF)/American Heart Association (AHA)/World Heart Federation (WHF)
• Insuficiência renal com necessidade de diálise em qualquer momento da internação e 6 semanas, 90 dias e 1 ano após cirurgia cardíaca.
• Lesão Renal Aguda segundo os critérios do KDIGO.
• Disfunção orgânica avaliada diariamente na UTI por meio da avaliação sequencial de falência de órgãos (SOFA).
• Delirium avaliado diariamente nos primeiros 7 dias após a cirurgia pelo método de avaliação de confusão para unidade de terapia intensiva (CAM-ICU).
• Suporte cardiovascular: necessidade de vasopressores e agentes inotrópicos (escore vasoativo-inotrópico), necessidade de bomba de balão ou dispositivo de assistência ventricular.
• Infecções pós-operatórias, arritmias cardíacas e complicações não cardíacas.

Amostras a serem coletadas:

1. Amostras de sangue serão coletadas antes da cirurgia, ao final da cirurgia, todos os dias até o 7º dia após o procedimento cardíaco ou até a alta hospitalar se antes do 7º dia e às 6 semanas. As amostras serão testadas para: creatinina (após a cirurgia, 24 horas após o término da CEC, 48 horas após o término da CEC, POD3, POD4, POD5, POD6, POD7 e 6 semanas) e biomarcadores para lesão renal (imediatamente antes da CEC , 15 minutos após o término da CEC, 24 horas após o término da CEC, 48 horas após o término da CEC e 6 semanas). Amostras de urina serão coletadas para biomarcadores urinários de lesão renal imediatamente antes da CEC, 15 minutos após o término da CEC, 24 horas após o término da CEC, 48 horas após o término da CEC e 6 semanas.
2. Métodos estatísticos. O objetivo principal deste estudo é determinar se a suplementação com NO diminui a incidência de LRA em pacientes com sinais e sintomas sugestivos de disfunção endotelial. Um total de 250 pacientes de cirurgia cardíaca serão inscritos, exigindo mais de 90 minutos de CEC. Os dois braços serão comparados quanto à homogeneidade das características basais (idade, peso, sexo e TFG), curso intraoperatório (tempo de CEC, quantidade de transfusões de sangue) e dados pós-operatórios (transfusões pós-operatórias, eventos adversos diretamente relacionados aos procedimentos cirúrgicos) . Para examinar as diferenças entre os dois grupos, usaremos um teste t de Student não pareado para variáveis ​​contínuas com distribuição normal, um teste Mann-Whitney U para variáveis ​​contínuas que não são normalmente distribuídas e um teste exato de Fisher para variáveis ​​dicotômicas. Variáveis ​​contínuas serão descritas como média±desvio padrão (DP) quando normalmente distribuídas, mediana com interquartis (IQR) quando não normalmente distribuídas, ou contagem (%) se for uma variável dicotômica. A mudança nos marcadores laboratoriais ao longo do tempo e entre os dois grupos será testada com uma ANOVA de medidas repetidas. A incidência de IRA e eventos adversos pós-operatórios após CEC prolongada será descrita em termos de risco relativo com nível de significância e intervalos de confiança para os dois grupos. Com base na ocorrência de dados ausentes, a estratégia para gerenciá-los será decidida. No entanto, nosso objetivo seria não usar qualquer tipo de imputação.
3. Análise de potência. O tamanho da amostra deste estudo foi calculado com base no endpoint primário: a redução da incidência de LRA. Apesar de não termos incidência de rastreamento, LRA é muito comum em nossos pacientes MGH após cirurgia de coração aberto, e é razoável supor que a incidência de LRA seja semelhante aos relatórios recentes de estudos americanos e europeus em grandes centros acadêmicos CPB (incidência de LRA tem sido relatada entre 50 a 60%). Em nosso estudo anterior sobre NO em cirurgia cardíaca, o tamanho da amostra foi calculado para encontrar uma redução de 30% na incidência de LRA (n=212 naquele estudo). Estimamos uma redução maior (35%) na incidência de LRA porque antecipamos que essa população com sinais e sintomas de disfunção endotelial será mais afetada pelas propriedades terapêuticas benéficas do NO. Assim, espera-se que no grupo NO a incidência de LRA diminua de 55% para 35,75%. O tamanho da amostra necessário para detectar uma diferença, assumindo um erro alfa de 0,05 (teste bilateral) e um poder de estudo de 0,8, é de 114 pacientes por grupo. Para contabilizar possíveis desistências, aumentamos o tamanho da amostra em 10%. Vamos inscrever 250 pacientes, 125 no grupo NO e 125 pacientes no grupo controle (N2).