Effet de l'oxyde nitrique chez les patients en chirurgie cardiaque présentant une dysfonction endothéliale. (MGHK23)

I. INSCRIPTION DES SUJETS

1. Méthodes d'inscription, y compris les procédures d'inscription des patients. Les patients seront dépistés dans la "Clinique préopératoire de chirurgie cardiaque", Massachusetts General Hospital (MGH) Cox building floor 6 (avant la chirurgie). Si le patient est éligible et après avoir obtenu le consentement du chirurgien cardiaque principal, le patient sera approché pour consentir à participer à cet essai clinique. Le consentement sera obtenu exclusivement du patient, et non d'un substitut, car la chirurgie cardiaque est généralement une procédure programmée. L'obtention du consentement directement du patient est préférable, car il y aura la possibilité d'interagir avec le patient lorsqu'il sera pleinement éveillé. Une fois le consentement obtenu, le patient sera randomisé dans le groupe d'étude. Un code anonymisé sera attribué au patient et enregistré sur un journal d'inscription dédié.
2. Procédures d'obtention du consentement éclairé (y compris le calendrier du processus de consentement). Les patients seront dépistés dans la "Clinique préopératoire de chirurgie cardiaque", étage 6 du bâtiment MGH Cox (avant la chirurgie). Si un patient est éligible à l'étude et après avoir obtenu le consentement du chirurgien cardiaque principal, le patient sera approché pour consentir à participer à l'essai clinique. Il n'y a pas besoin de consentement de substitution pour cet essai, comme expliqué ci-dessus. La signature du formulaire de consentement éclairé sera demandée pour participer à l'étude. Les informations médicales personnelles (PMI) ne seront accessibles par le(s) investigateur(s) qu'à des fins d'étude. Les patients qui choisissent de ne pas participer à cette étude recevront des soins standard selon les procédures de l'USI, sans aucune répercussion.
3. Affectation du traitement et randomisation (le cas échéant). Pour garantir une approche robuste et impartiale, la randomisation doit tenir compte des caractéristiques démographiques des patients (c'est-à-dire : âge, sexe) et du taux de filtration glomérulaire (DFG). Seuls les patients pris en charge par des anesthésistes et des chirurgiens cardiaques expérimentés (plus de 5 ans d'expérience du personnel) participeront à cette étude. Les patients seront randomisés pour recevoir soit NO (médicament à l'étude) soit N2 (placebo) seul. Afin de tenir compte d'une pression artérielle pulmonaire de base élevée, les patients avec une PAP moyenne préopératoire ≥ 30 mmHg seront répartis également entre les deux groupes au cours du processus de randomisation stratifiée. La séquence d'attribution aléatoire sera créée à l'aide d'un programme informatisé de génération aléatoire. La randomisation se fera par blocs de 10 patients. L'intervention consistera à administrer le gaz d'essai via la machine de circulation extracorporelle (CPB) et après CPB via la branche inspiratoire du circuit d'anesthésie ou de ventilation, puis via le ventilateur mécanique dans l'unité de soins intensifs (USI). Lorsque les patients sont extubés, ils respirent le gaz de test via un masque facial ou des lunettes nasales. L'administration du gaz test commencera au début de la CPB et durera 24 heures. Au bout de 24 heures, le NO inhalé (iNO) sera sevré et arrêté tout en surveillant attentivement l'hémodynamique pendant une période de 2 à 4 heures. Les directives locales pour l'arrêt du gaz NO seront suivies. En utilisant des réservoirs d'oxyde nitrique disponibles dans le commerce (Airgas Inc, Radnor Township, Pennsylvanie) ou des débitmètres volumétriquement calibrés, du N2 pur (placebo) ou du gaz NO à 850 ppm dans du N2 sera mélangé avec de l'oxygène pur (O2) ou de l'air pour obtenir la concentration souhaitée d'O2 et, dans le groupe de traitement NO, une concentration finale de 80 ppm de NO. Pour des raisons de sécurité, les niveaux d'oxyde nitrique, de dioxyde d'azote (NO2), d'O2 et de méthémoglobine (Met-Hb) seront surveillés en permanence par le personnel non aveugle à l'étude. Les patients du groupe placebo (N2) recevront du gaz test à l'azote pendant la même période de 24 heures. Les niveaux d'oxygène inspiré seront maintenus aux niveaux habituels requis pour les soins postopératoires de routine. Aucune modification des normes de soins habituelles et coutumières pour tout traitement peropératoire ou postopératoire ne sera apportée pendant la période d'étude.
4. Procédure d'aveuglement pour la livraison d'oxyde nitrique et d'azote. Une étude en double aveugle sera réalisée pour éviter les biais potentiels du patient et de l'investigateur, l'étude est en aveugle pour : les participants, les perfusionnistes, les chirurgiens, les anesthésistes, les médecins des soins intensifs et le personnel infirmier. Le réservoir de gaz test et le système de distribution de gaz dans la salle d'opération (OU) et au chevet du patient seront masqués. L'inhalothérapeute de l'unité de soins intensifs et un membre du personnel de l'étude seront levés en aveugle et prépareront les réservoirs de gaz d'essai et les compteurs de NO/N2 appropriés. Les niveaux sanguins de Met-Hb et les concentrations de NO/NO2 sont des problèmes de sécurité que l'inhalothérapeute et un membre du personnel de l'étude surveilleront et réguleront (les niveaux de NO2 seront maintenus en dessous de 5 ppm, et Met-Hb en dessous de 5 %, si nécessaire en réduisant concentration de NO à 40 ppm ou moins selon les directives du MGH NO thérapie).

II. PROCÉDURES D'ÉTUDE a. Visites d'étude et paramètres à mesurer (par exemple, tests de laboratoire, radiographies et autres tests). Visite DE DÉPISTAGE : Le dépistage aura lieu à la "Clinique pré-opératoire de chirurgie cardiaque", bâtiment MGH Cox étage 6 (avant la chirurgie). Les patients seront dépistés s'ils ont besoin d'une CPB prolongée (> 90 minutes sous CPB, c'est-à-dire remplacement valvulaire ± pontage aortocoronarien (CABG)) et si le chirurgien cardiaque principal du patient accepte d'inscrire le patient à l'étude.

Le dépistage consiste à :

• Examiner les critères d'admissibilité de l'étude : les critères d'inclusion/exclusion seront examinés.
• Passez en revue le protocole de recherche : il s'agit d'un moment protégé pour que le sujet pose des questions et se familiarise avec tous les aspects du protocole d'étude.
• Administration d'un bref questionnaire pour déterminer la fonction endothéliale avec l'accord verbal du sujet le jour de l'évaluation pré-chirurgicale. Le questionnaire évalue les antécédents médicaux en intégrant les données cliniques et de laboratoire des patients dépistés. Chez les hommes > 40 ans et les femmes > 50 ans, il a été démontré que la dysfonction endothéliale était associée à au moins un des critères suivants : Antécédent de pontage aortocoronarien ou ACTP (+ stent) ; Antécédents ou présence de claudication intermittente ; Ischémie critique des membres ou maladie vasculaire périphérique à l'exception de la vascularite ; Antécédents d'accident ischémique transitoire et/ou d'AVC ischémique ; Diagnostic de diabète (IDDM ou NIDDM) nécessitant des hypoglycémiants oraux ou de l'insuline ; Hypercholestérolémie (cholestérol total > 200 mg/dl ou LDL > 160 mg/dl) traitée avec des statines, des résines échangeuses d'ions ou d'autres agents oraux ; IMC > 40 ; Hypertension (SBP 140 ≥ mmHg) traitée avec des médicaments antihypertenseurs ; Tabagisme actif ≥ 10 pack - ans
• Formulaire de consentement : le sujet sera invité à signer le formulaire de consentement.

Les tests de laboratoire seront examinés par le même médecin, et si les critères d'inclusion/exclusion sont remplis, les sujets seront inscrits.

RANDOMISATION. Les patients seront répartis au hasard dans l'un des groupes d'étude de gaz test (oxyde nitrique inhalé à 80 parties par million (ppm) dans l'azote) ou dans le groupe placebo (N2 inhalé). L'intervention consistera à administrer le gaz de test à la fois via la machine CPB et après CPB via le circuit d'anesthésie, puis via le ventilateur mécanique et/ou avec un masque facial/des lunettes nasales dans l'unité de soins intensifs/service. L'administration du gaz test commencera au début de la CPB et durera 24 heures. Au bout de 24 heures, iNO sera sevré et arrêté tout en surveillant attentivement l'hémodynamique pendant une période de 2 à 4 heures. Des directives locales pour l'arrêt de l'iNO seront adoptées. À l'aide d'un débitmètre Inovent (Ikaria Inc, N.J., USA) ou volumétrique, de l'azote pur (placebo) ou 850 ppm de gaz NO dans du N2 est mélangé avec de l'O2 pur ou de l'air pour obtenir une concentration finale de 80 ppm de NO. Pendant la CPB, le gaz de test est délivré via l'oxygénateur extracorporel, après la CPB, le NO est délivré via la branche inspiratoire du circuit d'anesthésie ou de ventilation. Les niveaux de NO, NO2 et O2 et de méthémoglobine sont surveillés par un observateur non aveugle. Les patients du groupe placebo recevront de l'azote gazeux pendant la même période de 24 heures. Lorsque les patients sont extubés, ils respirent le gaz de test via un masque facial ou des lunettes nasales. Les niveaux d'oxygène inspiré seront maintenus aux niveaux habituels requis pour les soins postopératoires de routine. Le réservoir de gaz de test dans la salle d'opération et au chevet du patient sera couvert et à l'abri des cliniciens traitant le patient. Seuls l'inhalothérapeute de l'unité de soins intensifs et un membre du personnel de l'étude seront levés en aveugle et prépareront les réservoirs de gaz de test appropriés et les compteurs de NO/N2. Aucun changement aux normes de soins habituelles et coutumières pour les traitements peropératoires ou postopératoires ne sera apporté pendant la période d'étude.

III. SUIVI ET ASSURANCE QUALITÉ

1. Surveillance indépendante des données sources. Les formulaires de consentement éclairé, les formulaires de rapport de cas et les données seront examinés par l'investigateur principal après l'inscription de tous les 5 sujets et par un contrôleur indépendant des données et de la sécurité après l'inscription de tous les 50 sujets au protocole pour assurer la sécurité des sujets de l'étude. Les données de sécurité qui seront examinées comprennent : les événements indésirables signalés par le patient, l'infirmière, l'assistant de recherche ou l'investigateur, tels que la raison de l'arrêt prématuré du protocole ou la réaction indésirable au NO. D'autres données à examiner comprennent la manipulation et le traitement appropriés des échantillons de sang et le maintien de la confidentialité du patient tout au long de l'étude.

2. Surveillance de la sécurité (par exemple, Data Safety Monitoring Board, etc.). Une analyse intermédiaire par un Data Safety Management Board (DSMB) composé de 3 membres est prévue pour atteindre 50% de la population de l'étude (125 patients inclus). L'étude ne sera arrêtée que si l'analyse intermédiaire détecte une augmentation significative de la mortalité, une insuffisance rénale aiguë (IRA), un besoin de thérapie de remplacement rénal (RRT), un infarctus du myocarde (IM), une hémorragie post-opératoire, une autre morbidité significative dans le NO groupe de gaz d'essai.

   Les membres du Data Safety Management Board (DSMB) sont composés d'un anesthésiste ayant une expertise clinique dans le NO, d'un cardiologue et d'un néphrologue.

3. Suivi des résultats. La créatinine plasmatique sera mesurée quotidiennement jusqu'au jour 7 après la CEC ou jusqu'à la sortie de l'hôpital si cela se produit plus tôt. Le débit urinaire sera évalué jusqu'au jour 7 après la CEC ou jusqu'à la sortie de l'hôpital si cela se produit plus tôt. Le suivi sera complété à 1 an après la chirurgie comme décrit dans "V. Procédure d'étude".
4. Lignes directrices sur la déclaration des événements indésirables. Le chercheur principal examinera tous les événements indésirables immédiatement après leur apparition et les signalera au comité d'examen institutionnel (IRB) conformément aux directives du chercheur partenaire. Plus précisément, pour cette étude, les événements indésirables graves seront signalés par téléphone, fax ou e-mail dans les 24 heures au Human Research Committee (HRC), suivi d'un rapport écrit complet dans les 10 jours ouvrables/14 jours calendaires. Les événements indésirables légers ou modérés seront présentés dans les rapports d'étape lors des examens continus.

Règles d'arrêt. L'examen et la décision concernant la modification ou l'arrêt du protocole seront effectués par l'investigateur principal en collaboration avec le DSMB. Les événements indésirables légers ou modérés seront présentés dans les rapports d'étape lors des examens continus. Les critères de sortie du protocole seront :

1. Hypotension aiguë s'aggravant : diminution de la pression artérielle moyenne > 20 mmHg non attribuable à d'autres causes, c'est-à-dire hypovolémie, hémorragie, septicémie, insuffisance cardiaque aiguë.
2. Aggravation brutale de l'hypoxémie : diminution de la saturation périphérique en oxygène (SatO2) < 70 % à 100 % de la fraction d'oxygène inspiratoire (FiO2) non attribuable à d'autres causes, c'est-à-dire œdème pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), embolie pulmonaire.
3. Une augmentation des niveaux de NO2> 5 ppm par rapport au départ ou tout symptôme potentiellement mortel potentiellement attribué à l'administration de NO par le médecin investigateur.

IV. ANALYSE BIOSTATISTIQUE

un. Variables de données spécifiques recueillies pour l'étude

La collecte préopératoire des données des patients à partir du dossier médical électronique (EPIC) de l'HGM comprendra :

• Données démographiques des patients
• Antécédents médicaux et chirurgicaux passés et actuels et thérapie
• Co-morbidités
• Résultats pertinents des tests cardiopulmonaires : c.-à-d. échocardiographie, cathétérisme cardiaque, tests de la fonction pulmonaire et imagerie thoracique).

La collecte prospective des données des patients comprendra :

• Soins intensifs et durée d'hospitalisation
• Durée de la ventilation mécanique
• Cours hospitalier
• Mortalité intra hospitalière et mortalité à 6 semaines, 90 jours et 1 an après chirurgie cardiaque.
• Activité de la vie quotidienne et qualité de vie liée à la santé postopératoire (questionnaire PROMIS pour la santé globale) à 6 semaines, 90 jours et 1 an après la chirurgie.
• AVC non mortel avant la chirurgie et à 6 semaines après la chirurgie
• Infarctus du myocarde non mortel périopératoire et non périopératoire, tel que défini par la troisième définition universelle de l'infarctus du myocarde publiée en 2012 par la Société européenne de cardiologie (ESC)/American College of Cardiology Foundation (ACCF)/American Heart Association (AHA)/World Heart Federation (WHF)
• Insuffisance rénale nécessitant une dialyse à tout moment de l'hospitalisation et à 6 semaines, 90 jours et 1 an après la chirurgie cardiaque.
• Lésions rénales aiguës selon les critères KDIGO.
• Le dysfonctionnement des organes est évalué quotidiennement en soins intensifs à l'aide de l'évaluation séquentielle des défaillances d'organes (SOFA).
• Delirium évalué quotidiennement dans les 7 premiers jours après la chirurgie en utilisant la méthode d'évaluation de la confusion pour l'unité de soins intensifs (CAM-ICU).
• Assistance cardiovasculaire : besoin de vasopresseurs et d'agents inotropes (score vasoactif-inotrope), besoin de pompe à ballonnet ou de dispositif d'assistance ventriculaire.
• Infections post-opératoires, arythmies cardiaques et complications non cardiaques.

Echantillons à prélever :

1. Des échantillons de sang seront prélevés avant la chirurgie, à la fin de la chirurgie, chaque jour jusqu'au jour 7 après la procédure cardiaque ou jusqu'à la sortie de l'hôpital si avant le jour 7, et à 6 semaines. Les échantillons seront testés pour : la créatinine (après la chirurgie, 24 heures après la fin de la CPB, 48 heures après la fin de la CPB, POD3, POD4, POD5, POD6, POD7 et 6 semaines) et les biomarqueurs des lésions rénales (immédiatement avant la CPB , 15 minutes après la fin de la CPB, 24 heures après la fin de la CPB, 48 heures après la fin de la CPB et à 6 semaines). Des échantillons d'urine seront prélevés pour les biomarqueurs urinaires des lésions rénales immédiatement avant la CPB, 15 minutes après la fin de la CPB, 24 heures après la fin de la CPB, 48 heures après la fin de la CPB et à 6 semaines.
2. Méthodes statistiques. L'objectif principal de cette étude est de déterminer si la supplémentation en NO diminue l'incidence de l'IRA chez les patients présentant des signes et symptômes suggérant une dysfonction endothéliale. Un total de 250 patients en chirurgie cardiaque seront inscrits, nécessitant plus de 90 minutes de CPB. Les deux bras seront comparés pour l'homogénéité des caractéristiques de base (âge, poids, sexe et DFG), de l'évolution peropératoire (temps CPB, quantité de transfusions sanguines) et des données postopératoires (transfusions postopératoires, événements indésirables directement liés aux procédures chirurgicales) . Pour examiner les différences entre les deux groupes, nous utiliserons un test t de Student non apparié pour les variables continues avec une distribution normale, un test U de Mann-Whitney pour les variables continues qui ne sont pas normalement distribuées et un test exact de Fisher pour les variables dichotomiques. Les variables continues seront décrites comme moyenne ± écart type (SD) lorsqu'elles sont normalement distribuées, médiane avec interquartiles (IQR) lorsqu'elles ne sont pas normalement distribuées, ou nombre (%) s'il s'agit d'une variable dichotomique. L'évolution des marqueurs de laboratoire dans le temps et entre les deux groupes sera testée avec une ANOVA à mesures répétées. L'incidence de l'IRA et des événements indésirables postopératoires après une CEC prolongée sera décrite en termes de risque relatif avec un niveau de signification et des intervalles de confiance pour les deux groupes. En fonction de l'occurrence de données manquantes, la stratégie pour les gérer sera décidée. Cependant, notre objectif serait de n'utiliser aucun type d'imputation.
3. Analyse de puissance. La taille de l'échantillon de cet essai a été calculée sur la base du critère d'évaluation principal : la réduction de l'incidence de l'IRA. Bien que nous n'ayons pas de suivi de l'incidence, l'IRA est très fréquente chez nos patients MGH après une chirurgie à cœur ouvert, et il est raisonnable de supposer que l'incidence de l'IRA est similaire à ces rapports récents d'études américaines et européennes dans les principaux centres universitaires CPB (incidence de l'IRA entre 50 et 60 %). Dans notre essai précédent sur le NO en chirurgie cardiaque, la taille de l'échantillon a été calculée pour trouver une réduction de 30 % de l'incidence de l'IRA (n = 212 dans cet essai). Nous estimons une réduction plus importante (35 %) de l'incidence de l'IRA car nous prévoyons que cette population présentant des signes et des symptômes de dysfonctionnement endothélial sera plus affectée par les propriétés thérapeutiques bénéfiques du NO. Ainsi, dans le groupe NO, l'incidence de l'IRA devrait diminuer de 55 % à 35,75 %. La taille de l'échantillon nécessaire pour détecter une différence, en supposant une erreur alpha de 0,05 (test bilatéral) et une puissance d'étude de 0,8, est de 114 patients par groupe. Afin de tenir compte d'éventuels abandons, nous avons augmenté la taille de notre échantillon de 10 %. Nous allons recruter 250 patients, 125 dans le groupe NO et 125 patients dans le groupe contrôle (N2).