Účinek oxidu dusnatého u pacientů po kardiochirurgii s endoteliální dysfunkcí. (MGHK23)

I. ZÁPIS PŘEDMĚTU

1. Způsoby zápisu, včetně postupů při registraci pacientů. Pacienti budou vyšetřeni na "Klinice před operací srdeční chirurgie", Massachusetts General Hospital (MGH) Coxova budova 6 (před operací). Pokud je pacient způsobilý a po získání souhlasu primárního kardiochirurga, bude pacient požádán o souhlas s účastí v této klinické studii. Souhlas bude získán výhradně od pacienta, nikoli od náhradníka, protože operace srdce je obvykle plánovaným výkonem. Preferováno je získání souhlasu přímo od pacienta, protože bude možnost interakce s pacientem, když je plně vzhůru. Po získání souhlasu bude pacient randomizován do studijní skupiny. Pacientovi bude přidělen deidentifikovaný kód a zaregistrován do vyhrazeného registračního protokolu.
2. Postupy pro získání informovaného souhlasu (včetně načasování procesu souhlasu). Pacienti budou vyšetřeni v „Kardiochirurgické předoperační klinice“, budova MGH Cox v 6. patře (před operací). Pokud je pacient způsobilý pro studii a po získání souhlasu primárního kardiochirurga bude pacient osloven, aby souhlasil s účastí v klinické studii. Pro tuto studii není nutný náhradní souhlas, jak je vysvětleno výše. K účasti ve studii bude vyžadováno podepsání formuláře informovaného souhlasu. K osobním lékařským informacím (PMI) bude mít zkoušející přístup pouze pro účely studie. Pacientům, kteří se rozhodnou neúčastnit se této studie, se dostane standardní péče podle postupů JIP bez jakýchkoliv následků.
3. Přiřazení léčby a randomizace (pokud existuje). Aby byl zajištěn robustní a nezaujatý přístup, randomizace by měla zohledňovat demografické charakteristiky pacientů (tj. věk, pohlaví) a rychlost glomerulární filtrace (GFR). Této studie se zúčastní pouze pacienti, o které se starají zkušení anesteziologové a kardiochirurgové (více než 5 let praxe personálu). Pacienti budou randomizováni tak, aby dostávali samotný NO (studovaný lék) nebo N2 (placebo). Aby se zohlednil zvýšený výchozí tlak v plicnici, budou pacienti s předoperačním průměrným PAP ≥30 mmHg během stratifikovaného randomizačního procesu rovnoměrně rozděleni do dvou skupin. Sekvence náhodného přidělování bude vytvořena pomocí počítačově řízeného programu pro náhodné generování. Randomizace bude v blocích po 10 pacientech. Intervence bude spočívat v podání testovacího plynu přes kardiopulmonální bypass (CPB) a po CPB přes inspirační větev anestetického nebo ventilátorového okruhu a poté přes mechanický ventilátor na jednotce intenzivní péče (JIP). Když jsou pacienti extubováni, budou dýchat zkušební plyn přes obličejovou masku nebo nosní hroty. Aplikace zkušebního plynu bude zahájena na začátku CPB a bude trvat 24 hodin. Na konci 24 hodin bude inhalovaný NO (iNO) vysazen a vysazen za pečlivého sledování hemodynamiky po dobu 2-4 hodin. Budou dodržovány místní směrnice pro přerušení dodávky NO. Pomocí komerčně dostupných nádrží oxidu dusnatého (Airgas Inc, Radnor Township, Pennsylvania) nebo volumetricky kalibrovaných průtokoměrů se čistý N2 (placebo) nebo 850 ppm plyn NO v N2 smísí s čistým kyslíkem (O2) nebo vzduchem, aby se získala požadovaná koncentrace. O2 a ve skupině léčené NO konečnou koncentraci 80 ppm NO. Z důvodu bezpečnosti budou hladiny oxidu dusnatého, oxidu dusičitého (NO2), O2 a methemoglobinu (Met-Hb) nepřetržitě monitorovány pracovníky nezaslepenými vůči studii. Pacienti ve skupině s placebem (N2) budou dostávat dusíkový testovací plyn během stejného 24hodinového období. Hladiny vdechovaného kyslíku budou udržovány na obvyklých úrovních požadovaných pro běžnou pooperační péči. Během sledovaného období nebudou prováděny žádné změny v obvyklých a obvyklých standardech péče o jakoukoli intraoperační nebo pooperační léčbu.
4. Postup zaslepení pro dodávku oxidu dusnatého a dusíku. Bude provedena dvojitě zaslepená studie, aby se předešlo potenciálnímu zkreslení pacienta a zkoušejícího, studie je zaslepená pro: účastníky, perfuzionisty, chirurgy, anesteziology, lékaře na JIP a ošetřující personál. Nádrž na zkušební plyn a systém dodávky plynu na operačním sále (OR) a u lůžka budou maskovány. Respirační terapeut na JIP a člen studijního personálu budou odslepeni a připraví příslušné testovací plynové nádrže a měřiče NO/N2. Hladiny Met-Hb v krvi a koncentrace NO/NO2 představují bezpečnostní obavy, které bude respirační terapeut a jeden člen studijního personálu sledovat a regulovat (hladiny NO2 budou udržovány pod 5 ppm a Met-Hb pod 5 %, v případě potřeby snížením koncentrace NO na 40 ppm nebo méně podle doporučení MGH NO terapie).

II. STUDIJNÍ POSTUPY a. Studijní návštěvy a parametry, které mají být měřeny (např. laboratorní testy, rentgenové záření a další testování). SCREENINGOVÁ návštěva: Screening bude probíhat v "Kardiochirurgické předoperační klinice", budova MGH Cox 6. patro (před operací). Pacienti budou vyšetřeni, pokud vyžadují prodlouženou CPB (> 90 minut na CPB, tj. náhrada chlopně ± koronární arteriální bypass (CABG)) a pokud primární kardiochirurg pacienta souhlasí se zařazením pacienta do studie.

Screening se skládá z:

• Přezkoumat vstupní kritéria způsobilosti studie: budou přezkoumána kritéria pro zařazení/vyloučení.
• Zkontrolujte protokol výzkumu: Toto je chráněný čas, kdy může subjekt klást otázky a seznámit se se všemi aspekty protokolu studie.
• Administrace stručného dotazníku ke stanovení endoteliální funkce se slovním souhlasem subjektu v den předoperačního hodnocení. Dotazník hodnotí anamnézu, integruje klinická a laboratorní data vyšetřených pacientů. U mužů > 40 let a žen > 50 let bylo prokázáno, že endoteliální dysfunkce souvisí s alespoň jedním z následujících kritérií: Předchozí bypass koronární artérie nebo PTCA (+ stent); Anamnéza nebo přítomnost intermitentní klaudikace; kritická končetinová ischemie nebo onemocnění periferních cév s výjimkou vaskulitidy; Anamnéza tranzitorní ischemické ataky a/nebo ischemické cévní mozkové příhody; Diagnóza diabetu (IDDM nebo NIDDM) vyžadující perorální hypoglykemická činidla nebo inzulín; Hypercholesterolémie (celkový cholesterol > 200 mg/dl nebo LDL > 160 mg/dl) léčená statiny, iontoměničovými pryskyřicemi nebo jinými perorálními přípravky; BMI > 40; Hypertenze (SBP 140 ≥ mmHg) léčená antihypertenzivy; Aktivní kouření ≥ 10 balení - let
• Formulář souhlasu: Subjekt bude požádán, aby podepsal formulář souhlasu.

Laboratorní testy budou přezkoumány stejným lékařem, a pokud jsou splněna kritéria pro zařazení/vyloučení, budou subjekty zařazeny.

RANDOMIZACE. Pacienti budou náhodně rozděleni do jedné ze studijních skupin s testovacím plynem (vdechování 80 částic na milion (ppm) oxidu dusnatého v dusíku) nebo do skupiny s placebem (vdechování N2). Intervence bude spočívat v podání zkušebního plynu jak prostřednictvím přístroje CPB, tak po CPB prostřednictvím anestetického okruhu a poté prostřednictvím mechanického ventilátoru a/nebo pomocí obličejové masky/nosních hrotů na JIP/oddělení. Aplikace zkušebního plynu bude zahájena na začátku CPB a bude trvat 24 hodin. Na konci 24 hodin bude iNO vysazen a vysazen za pečlivého sledování hemodynamiky po dobu 2-4 hodin. Budou přijaty místní pokyny pro vysazení iNO. Pomocí zařízení Inovent (Ikaria Inc, N.J., USA) nebo volumetricky kalibrovaných průtokoměrů se čistý dusík (placebo) nebo plyn 850 ppm NO v N2 smíchá s čistým O2 nebo vzduchem, aby se získala konečná koncentrace 80 ppm NO. Během CPB je testovací plyn dodáván přes mimotělní oxygenátor, po CPB je NO dodáván přes inspirační větev anestetického nebo ventilátorového okruhu. Hladiny NO, NO2 a O2 a methemoglobinu jsou sledovány nezaslepeným pozorovatelem. Pacienti ve skupině s placebem budou dostávat dusíkový testovací plyn během stejného 24hodinového období. Když jsou pacienti extubováni, budou dýchat zkušební plyn přes obličejovou masku nebo nosní hroty. Hladiny vdechovaného kyslíku budou udržovány na obvyklých úrovních požadovaných pro běžnou pooperační péči. Nádrž s testovacím plynem na operačním sále a u lůžka bude zakryta a zaslepena před lékaři ošetřujícími pacienta. Pouze respirační terapeut na JIP a člen studijního personálu budou odslepeni a připraví příslušné testovací plynové nádrže a měřiče NO/N2. Během období studie nebudou provedeny žádné změny v obvyklých a obvyklých standardech péče o jakoukoli intraoperační nebo pooperační léčbu.

III. MONITOROVÁNÍ A ZAJIŠTĚNÍ KVALITY

1. Nezávislý monitoring zdrojových dat. Formuláře informovaného souhlasu, formuláře kazuistiky a údaje budou přezkoumány hlavním zkoušejícím po zařazení každých 5 subjektů a nezávislým monitorem údajů a bezpečnosti po zařazení každých 50 subjektů do protokolu, aby byla zajištěna bezpečnost subjektů studie. Bezpečnostní údaje, které budou přezkoumány, zahrnují: pacientem, sestrou, výzkumným asistentem nebo zkoušejícím hlášené nežádoucí příhody, jako je důvod pro předčasné ukončení protokolu nebo nežádoucí reakce na NO. Další údaje, které mají být přezkoumány, zahrnují vhodné zacházení a zpracování krevních vzorků a zachování důvěrnosti pacienta během studie.

2. Monitorování bezpečnosti (např. Rada pro monitorování bezpečnosti dat atd.). Provizorní analýza provedená Radou pro řízení bezpečnosti dat (DSMB) skládající se ze 3 členů je plánována tak, aby zasáhla 50 % populace studie (zařazeno 125 pacientů). Studie bude zastavena pouze v případě, že průběžná analýza detekuje významný nárůst mortality, akutní poškození ledvin (AKI), potřebu renální substituční terapie (RRT), infarkt myokardu (MI), pooperační krvácení, jinou významnou morbiditu v NO skupina zkušebních plynů.

   Členy Rady pro řízení bezpečnosti dat (DSMB) jsou anesteziolog s klinickými zkušenostmi v NO, kardiolog a nefrolog.

3. Sledování výsledků. Plazmatický kreatinin bude měřen denně až do 7. dne po CPB nebo do propuštění z nemocnice, pokud k tomu dojde dříve. Výdej moči bude hodnocen do 7. dne po CPB nebo do propuštění z nemocnice, pokud k tomu dojde dříve. Sledování bude dokončeno 1 rok po operaci, jak je popsáno v „V. Studijní postup“.
4. Pokyny pro hlášení nežádoucích příhod. Hlavní zkoušející zhodnotí jakékoli nežádoucí příhody bezprostředně po jejich výskytu a nahlásí je Institutional Review Board (IRB) v souladu s pokyny pro zkoušející Partners. Konkrétně u této studie budou závažné nežádoucí příhody hlášeny telefonicky, faxem nebo e-mailem do 24 hodin Výboru pro lidský výzkum (HRC), po kterém bude následovat úplná písemná zpráva do 10 pracovních/14 kalendářních dnů. Mírné nebo středně závažné nežádoucí účinky budou prezentovány ve zprávách o průběhu při pokračujících kontrolách.

Pravidla zastavení. Přezkoumání a rozhodnutí o změně nebo zastavení protokolu provede hlavní zkoušející spolu s DSMB. Mírné nebo středně závažné nežádoucí účinky budou prezentovány ve zprávách o průběhu při pokračujících kontrolách. Kritéria ukončení protokolu budou:

1. Akutní zhoršení hypotenze: snížení průměrného krevního tlaku > 20 mmHg, které nelze přičíst jiným příčinám, např. hypovolémii, krvácení, sepsi, akutnímu srdečnímu selhání.
2. Náhlé zhoršení hypoxémie: pokles periferní saturace kyslíkem (SatO2) < 70 % při 100 % inspirační kyslíkové frakce (FiO2) nelze přičíst jiným příčinám, např. plicnímu edému, syndromu akutní respirační tísně (ARDS), plicní embolii.
3. Zvýšení hladin NO2 > 5 ppm od výchozích hodnot nebo jakýkoli život ohrožující symptom, který může zkoušející lékař připisovat podávání NO.

IV. BIOSTISTICKÁ ANALÝZA

A. Pro studii se shromažďují specifické datové proměnné

Předoperační sběr dat pacientů z elektronické lékařské mapy MGH (EPIC) bude zahrnovat:

• Demografie pacientů
• Minulá a současná lékařská a chirurgická historie a terapie
• Komorbidity
• Příslušné výsledky kardiopulmonálních testů: tj. echokardiografie, srdeční katetrizace, testy funkce plic a zobrazení hrudníku).

Prospektivní sběr údajů o pacientech bude zahrnovat:

• JIP a délka hospitalizace
• Doba trvání mechanické ventilace
• Nemocniční kurz
• Intranemocniční mortalita a mortalita po 6 týdnech, 90 dnech a 1 roce po srdeční operaci.
• Aktivita každodenního života a pooperační kvalita života související se zdravím (dotazník PROMIS pro globální zdraví) 6 týdnů, 90 dnů a 1 rok po operaci.
• Nefatální mrtvice před operací a 6 týdnů po operaci
• Perioperační a neperioperační nefatální infarkt myokardu, jak je definováno třetí univerzální definicí IM vydané v roce 2012 Evropskou kardiologickou společností (ESC)/Americkou kardiologickou nadací (ACCF)/Americkou srdeční asociací (AHA)/World Heart Federation (WHF)
• Renální selhání vyžadující dialýzu kdykoli během hospitalizace a 6 týdnů, 90 dnů a 1 rok po operaci srdce.
• Akutní poškození ledvin podle kritérií KDIGO.
• Orgánová dysfunkce hodnocená denně na JIP pomocí sekvenčního hodnocení selhání orgánů (SOFA).
• Delirium bylo hodnoceno denně v prvních 7 dnech po operaci pomocí metody hodnocení zmatenosti na jednotce intenzivní péče (CAM-JIP).
• Kardiovaskulární podpora: potřeba vazopresorů a inotropních látek (Vasoactive-inotropic score), potřeba balónkové pumpy nebo komorového podpůrného zařízení.
• Pooperační infekce, srdeční arytmie a nekardiální komplikace.

Vzorky k odběru:

1. Vzorky krve budou odebírány před operací, na konci operace, každý den do 7. dne po srdečním výkonu nebo do propuštění z nemocnice, pokud před 7. dnem, a v 6 týdnech. Vzorky budou testovány na: kreatinin (po operaci, 24 hodin po ukončení CPB, 48 hodin po ukončení CPB, POD3, POD4, POD5, POD6, POD7 a 6 týdnů) a biomarkery na poškození ledvin (těsně před CPB 15 minut po ukončení CPB, 24 hodin po ukončení CPB, 48 hodin po ukončení CPB a v 6 týdnech). Vzorky moči budou odebírány na močové biomarkery poškození ledvin bezprostředně před CPB, 15 minut po ukončení CPB, 24 hodin po ukončení CPB, 48 hodin po ukončení CPB a 6 týdnů.
2. Statistické metody. Primárním cílem této studie je zjistit, zda suplementace NO snižuje výskyt AKI u pacientů se známkami a symptomy naznačujícími endoteliální dysfunkci. Celkem bude zařazeno 250 kardiochirurgických pacientů, kteří vyžadují více než 90 minut CPB. Obě ramena budou porovnána z hlediska homogenity základních charakteristik (věk, hmotnost, pohlaví a GFR), intraoperačního průběhu (doba CPB, množství krevních transfuzí) a pooperačních dat (pooperační transfuze, nežádoucí příhody přímo související s chirurgickými výkony) . Pro zkoumání rozdílů mezi oběma skupinami použijeme nepárový Studentův t-test pro spojité proměnné s normálním rozdělením, Mann-Whitney U test pro spojité proměnné, které nejsou normálně rozděleny a Fisherův exaktní test pro dichotomické proměnné. Spojité proměnné budou popsány jako průměr ± směrodatná odchylka (SD), když jsou normálně rozděleny, medián s interkvartily (IQR), když nejsou normálně rozděleny, nebo počet (%), jde-li o dichotomickou proměnnou. Změna laboratorních markerů v průběhu času a mezi těmito dvěma skupinami bude testována pomocí ANOVA s opakovanými měřeními. Výskyt AKI a pooperačních nežádoucích příhod po prodloužené CPB bude popsán z hlediska relativního rizika s hladinou významnosti a intervaly spolehlivosti pro obě skupiny. Na základě výskytu chybějících dat bude rozhodnuto o strategii jejich správy. Naším cílem by však bylo nepoužívat žádný druh imputace.
3. Výkonová analýza. Velikost vzorku této studie byla vypočtena na základě primárního cílového parametru: snížení výskytu AKI. Přestože nemáme přehled o incidenci, AKI je u našich pacientů s MGH po operaci na otevřeném srdci velmi častá a je rozumné předpokládat, že incidence AKI je podobná nedávným zprávám z amerických a evropských studií v hlavních akademických centrech CPB (incidence AKI bylo hlášeno mezi 50 až 60 %). V naší předchozí studii NO v kardiochirurgii byla velikost vzorku vypočítána tak, aby se zjistilo 30% snížení výskytu AKI (n=212 v této studii). Odhadujeme větší (35 %) snížení výskytu AKI, protože předpokládáme, že tato populace se známkami a symptomy endoteliální dysfunkce bude více ovlivněna prospěšnými terapeutickými vlastnostmi NO. Ve skupině NO se očekává pokles výskytu AKI z 55 % na 35,75 %. Velikost vzorku potřebná k detekci rozdílu za předpokladu chyby alfa 0,05 (oboustranný test) a síly studie 0,8 je 114 pacientů na skupinu. Abychom zohlednili možné výpadky, zvětšili jsme velikost vzorku o 10 %. Zařadíme 250 pacientů, 125 do skupiny NO a 125 pacientů do kontrolní (N2) skupiny.