A nitrogén-oxid hatása az endothel diszfunkcióban szenvedő szívsebészeti betegeknél. (MGHK23)

I. TÁRGYBEÍRÁS

1. A beiratkozás módjai, beleértve a betegregisztráció eljárásait. A betegeket a Massachusetts General Hospital (MGH) Cox épület 6. emeletén (műtét előtt) a "Cardiac műtét előtti klinikán" szűrik. Ha a beteg jogosult, és az elsődleges szívsebész beleegyezését követően meg kell kérni a pácienst, hogy beleegyezzen a klinikai vizsgálatba. A beleegyezést kizárólag a pácienstől kell beszerezni, a helyettesítőtől nem, mivel a szívműtét általában ütemezett beavatkozás. Előnyben részesítendő a beleegyezés közvetlenül a betegtől való megszerzése, mivel lehetőség nyílik a pácienssel való interakcióra, amikor teljesen ébren van. A beleegyezés megszerzése után a pácienst véletlenszerűen besorolják a vizsgálati csoportba. A pácienshez egy azonosítás nélküli kód kerül hozzárendelésre, és egy dedikált bejelentkezési naplóba kerül bejegyzésre.
2. A tájékozott beleegyezés megszerzésére vonatkozó eljárások (beleértve a hozzájárulási eljárás időzítését). A betegek szűrése az MGH Cox épület 6. emeletén (műtét előtt) a "Szívsebészeti Preoperatív Klinikán" történik. Ha a beteg alkalmas a vizsgálatra, és az elsődleges szívsebész beleegyezését követően megkeresik a pácienst, hogy hozzájáruljon a klinikai vizsgálatban való részvételhez. A fentebb kifejtetteknek megfelelően ehhez a tárgyaláshoz nincs szükség helyettesítő beleegyezésre. A tanulmányban való részvételhez a Tájékozott hozzájárulási űrlap aláírását kell kérni. A személyes egészségügyi információkhoz (PMI) a vizsgáló(k) csak tanulmányi célból férhetnek hozzá. Azok a betegek, akik úgy döntenek, hogy nem vesznek részt ebben a vizsgálatban, standard ellátásban részesülnek az intenzív osztály eljárásai szerint, minden kihatás nélkül.
3. Kezelés hozzárendelése és randomizálás (ha van). A robusztus és elfogulatlan megközelítés biztosítása érdekében a randomizációnak figyelembe kell vennie a betegek demográfiai jellemzőit (azaz életkort, nemet) és a glomeruláris filtrációs rátát (GFR). Csak olyan betegek vesznek részt ebben a vizsgálatban, akiket tapasztalt aneszteziológusok és szívsebészek (több mint 5 éves tapasztalattal rendelkeznek). A betegeket véletlenszerűen úgy osztják be, hogy csak NO-t (vizsgálati gyógyszer) vagy N2-t (placebo) kapjanak. Az emelkedett kiindulási pulmonalis artériás nyomás figyelembevétele érdekében a rétegzett randomizációs folyamat során a preoperatív átlagos PAP ≥30 Hgmm-es betegeket egyenlő arányban osztják be a két csoportba. A véletlenszerű kiosztási sorozatot egy számítógépes véletlengeneráló program segítségével hozzák létre. A randomizálás 10 betegből álló blokkban történik. A beavatkozás abból áll, hogy a tesztgázt a cardiopulmonary bypass (CPB) gépen keresztül, majd a CPB után az érzéstelenítő vagy lélegeztetőkör belégzési végtagján, majd az intenzív osztályon (ICU) lévő mechanikus lélegeztetőgépen keresztül adják be. Amikor a betegeket extubálják, tesztgázt lélegeznek be az arcmaszkon vagy az orrfogakon keresztül. A tesztgáz adagolása a CPB kezdetekor kezdődik és 24 óráig tart. A 24 óra elteltével a belélegzett NO (iNO) adagolása el lesz választva, és a hemodinamika 2-4 órán keresztül történő gondos monitorozása mellett megszűnik. A NO-gáz leállítására vonatkozó helyi irányelveket be kell tartani. Kereskedelmi forgalomban kapható nitrogén-oxid-tartályok (Airgas Inc, Radnor Township, Pennsylvania) vagy térfogatilag kalibrált áramlásmérők használatával a tiszta N2 (placebo) vagy 850 ppm NO-gáz N2-ben keveredik tiszta oxigénnel (O2) vagy levegővel a kívánt koncentráció eléréséhez. O2-t és az NO-kezeléssel kezelt csoportban 80 ppm NO végső koncentrációt. A biztonság kedvéért a nitrogén-monoxid, a nitrogén-dioxid (NO2), az O2 és a methemoglobin (Met-Hb) szintjét a vizsgálatra nem vakított személyzet folyamatosan ellenőrzi. A placebo (N2) csoportba tartozó betegek nitrogén tesztgázt kapnak ugyanezen 24 órás időszak alatt. A belélegzett oxigén szintje a szokásos posztoperatív ellátáshoz szükséges szinten marad. A vizsgálati időszak alatt az intraoperatív vagy posztoperatív kezelések szokásos és szokásos ellátási standardjai nem változnak.
4. Vakító eljárás nitrogén-oxid és nitrogén adagolásához. Kettős-vak vizsgálatot végeznek, hogy elkerüljék a potenciális betegek és a vizsgálók elfogultságát. A vizsgálatban nem vesznek részt: résztvevők, perfúziós szakemberek, sebészek, aneszteziológusok, intenzív osztályos orvosok és az ápoló személyzet. A műtőben (OR) és az ágy mellett lévő tesztgáztartály és gázellátó rendszer maszkos lesz. Az intenzív osztályon dolgozó légzésterapeuta és a vizsgálati személyzet egy tagja vakítás nélkül készíti elő a megfelelő tesztgáz-tartályokat és NO/N2-mérőket. A vér Met-Hb-szintje és NO/NO2-koncentrációja biztonsági aggályok, amelyeket a légzésterapeuta és a vizsgálati személyzet egy tagja ellenőrizni és szabályozni fog (az NO2-szintet 5 ppm alatt, a Met-Hb-szintet 5% alatt kell tartani, ha szükséges, csökkentve NO-koncentráció 40 ppm vagy kevesebb az MGH-irányelvek szerint NO terápia).

II. TANULMÁNYI ELJÁRÁSOK a. Tanulmányi látogatások és mérendő paraméterek (pl. laboratóriumi vizsgálatok, röntgen és egyéb vizsgálatok). SZŰRÉS látogatás: A szűrésre az MGH Cox épület 6. emeleti „Szívsebészeti Preoperatív Klinikán” kerül sor (műtét előtt). A betegeket kiszűrik, ha elhúzódó CPB-re van szükségük (>90 perc CPB-n, azaz billentyűcsere ± koszorúér bypass graft (CABG)), és ha a beteg elsődleges szívsebésze beleegyezik a beteg vizsgálatba való felvételébe.

A szűrés a következőkből áll:

• Tekintse át a vizsgálat alkalmassági feltételeit: a felvételi/kizárási kritériumokat felülvizsgálják.
• Tekintse át a kutatási protokollt: Ez egy védett időszak, amikor az alany kérdéseket tehet fel, és megismerkedhet a vizsgálati protokoll minden aspektusával.
• Rövid kérdőív kitöltése az endothel funkciójának meghatározására az alany szóbeli hozzájárulásával a műtét előtti értékelés napján. A kérdőív a kórtörténetet értékeli, integrálva a szűrt betegek klinikai és laboratóriumi adatait. A 40 év feletti férfiak és az 50 év feletti nők esetében kimutatták, hogy az endothel diszfunkció a következő kritériumok legalább egyikéhez kapcsolódik: Korábbi koszorúér bypass graft vagy PTCA (+ stent); Intermittáló claudicatio kórtörténet vagy jelenléte; Kritikus végtagi ischaemia vagy perifériás érbetegség, a vasculitis kivételével; Tranziens ischaemiás roham és/vagy ischaemiás stroke anamnézisében; Diabétesz (IDDM vagy NIDDM) diagnózisa, amely orális hipoglikémiás szereket vagy inzulint igényel; Sztatinokkal, ioncserélő gyantákkal vagy más orális szerekkel kezelt hiperkoleszterinémia (összkoleszterin > 200 mg/dl vagy LDL > 160 mg/dl); BMI > 40; vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel kezelt magas vérnyomás (SBP 140 ≥ Hgmm); Aktív dohányzás ≥ 10 csomag - év
• Hozzájárulási űrlap: Az alanynak alá kell írnia a hozzájárulási űrlapot.

A laboratóriumi vizsgálatokat ugyanaz az orvos fogja felülvizsgálni, és ha a felvételi/kizárási kritériumok teljesülnek, a vizsgálati alanyokat bevonják.

RANDOMIZÁLÁS. A betegeket véletlenszerűen beosztják a tesztgáz vizsgálati csoportjaiba (belélegzett 80 ppm nitrogén-oxid nitrogénben) vagy a placebo csoportba (belélegzett N2). A beavatkozás a tesztgáz beadásából áll mind a CPB-gépen, mind a CPB után az érzéstelenítő körön keresztül, majd ezt követően a mechanikus lélegeztetőgépen és/vagy az intenzív osztályon/osztályon lévő arcmaszkkal/orrhüvelyekkel. A tesztgáz adagolása a CPB kezdetekor kezdődik és 24 óráig tart. 24 óra elteltével az iNO-t elválasztják és leállítják, miközben 2-4 órán keresztül gondosan figyelemmel kísérik a hemodinamikát. Az iNO leállítására vonatkozó helyi irányelvek elfogadásra kerülnek. Egy Inovent (Ikaria Inc, N.J., USA) vagy térfogatilag kalibrált áramlásmérők használatával tiszta nitrogént (placebo) vagy 850 ppm NO-gázt N2-ben tiszta O2-vel vagy levegővel keverünk össze, hogy 80 ppm NO végső koncentrációt kapjunk. A CPB során a tesztgázt az extracorporalis oxigenátoron, a CPB után a NO-t az érzéstelenítő vagy lélegeztetőkör belégzési végtagján keresztül juttatják el. Az NO, NO2 és O2, valamint a methemoglobin szintjét egy vak megfigyelő figyeli. A placebo csoportba tartozó betegek nitrogén tesztgázt kapnak ugyanabban a 24 órás időszakban. A betegek extubálása során tesztgázt lélegeznek be egy arcmaszkon vagy az orrfogakon keresztül. A belélegzett oxigén szintje a szokásos posztoperatív ellátáshoz szükséges szinten marad. Az OR-ban és az ágy melletti tesztgáztartályt letakarják és elzárják a beteget kezelő klinikusoktól. Csak az intenzív osztályon lévő légzésterapeuta és a vizsgálati személyzet egy tagja kerül vakításra, és készíti elő a megfelelő tesztgáz-tartályokat és NO/N2-mérőket. A vizsgálati időszak alatt az intraoperatív vagy posztoperatív kezelések szokásos és szokásos ellátási standardjaiban nem történik változás.

III. MONITORING ÉS MINŐSÉGBIZTOSÍTÁS

1. A forrásadatok független monitorozása. A tájékozott beleegyezési űrlapokat, az esetjelentési űrlapokat és az adatokat a vizsgálatvezető vizsgálja felül minden 5. alany felvételét követően, és egy független adat- és biztonsági monitor minden 50. alany felvételét követően a vizsgálati alanyok biztonságának biztosítása érdekében. A felülvizsgálandó biztonsági adatok a következőket foglalják magukban: beteg, ápolónő, kutatóasszisztens vagy kutató által jelentett nemkívánatos események, mint például a protokoll korai leállításának oka, vagy az NO-ra adott mellékhatás. Az egyéb áttekintendő adatok közé tartozik a vérminták megfelelő kezelése és feldolgozása, valamint a betegek bizalmas kezelésének megőrzése a vizsgálat során.

2. Biztonsági felügyelet (pl. Adatbiztonsági Felügyelő Bizottság stb.). A tervek szerint a 3 tagból álló Data Safety Management Board (DSMB) időközi elemzése a vizsgálati populáció 50%-át fogja elérni (125 beteg bevonásával). A vizsgálatot csak akkor állítják le, ha az időközi elemzés a mortalitás jelentős növekedését, akut vesekárosodást (AKI), vesepótló kezelés (RRT) szükségességét, szívinfarktust (MI), posztoperatív vérzést, egyéb jelentős morbiditást észlel a NO-ban. tesztgáz csoport.

   Az Adatbiztonsági Menedzsment Testület (DSMB) tagjai a NO területén klinikai tapasztalattal rendelkező aneszteziológusból, egy kardiológusból és egy nefrológusból állnak.

3. Eredmények figyelése. A plazma kreatinint naponta mérik a CPB utáni 7. napig, vagy a kórházból való kibocsátásig, ha ez korábban történik. A vizeletmennyiséget a CPB utáni 7. napig értékelik, vagy a kórházból való elbocsátásig, ha ez korábban történik. A nyomon követés a műtét után 1 évvel fejeződik be, az „V. Tanulmányi eljárás".
4. A nemkívánatos események jelentésére vonatkozó irányelvek. A vezető vizsgáló minden nemkívánatos eseményt azonnal megvizsgál, és jelentést tesz az Intézményi Ellenőrző Testületnek (IRB) a Partners Investigator irányelveinek megfelelően. Pontosabban, ennél a vizsgálatnál a súlyos nemkívánatos eseményeket 24 órán belül telefonon, faxon vagy e-mailben jelentik a Humán Kutatási Bizottságnak (HRC), amit 10 munkanapon/14 naptári napon belül egy teljes írásos jelentés követ. Az enyhe vagy mérsékelt nemkívánatos események a folyamatos felülvizsgálatok során az előrehaladási jelentésekben kerülnek bemutatásra.

Megállási szabályok. A vizsgálatot és a protokoll módosítására vagy leállítására vonatkozó döntést a vezető vizsgáló végzi a DSMB-vel együtt. Az enyhe vagy mérsékelt nemkívánatos események a folyamatos felülvizsgálatok során az előrehaladási jelentésekben kerülnek bemutatásra. A protokoll kilépési kritériumai a következők lesznek:

1. Akut súlyosbodó hipotenzió: az átlagos vérnyomás > 20 Hgmm-es csökkenése, amely nem tudható be más okoknak, pl. hypovolaemia, vérzés, szepszis, akut szívelégtelenség.
2. A hipoxémia hirtelen súlyosbodása: a perifériás oxigénszaturáció (SatO2) < 70%-os csökkenése a belégzési oxigénfrakció (FiO2) 100%-ánál, nem tulajdonítható más oknak, pl. tüdőödéma, akut légzési distressz szindróma (ARDS), tüdőembólia.
3. Az NO2-szint 5 ppm-nél nagyobb emelkedése a kiindulási értékhez képest, vagy bármely olyan életveszélyes tünet, amelyet az orvos vizsgálója potenciálisan az NO beadásának tulajdonít.

IV. BIOSTATISZTIKAI ELEMZÉS

a. A vizsgálathoz gyűjtött konkrét adatváltozók

A betegadatok műtét előtti gyűjtése az MGH elektronikus orvosi diagramból (EPIC) a következőket tartalmazza:

• A betegek demográfiai adatai
• Múltbeli és jelenlegi orvosi és műtéti történelem és terápia
• Társbetegségek
• Vonatkozó kardiopulmonális vizsgálati eredmények: azaz echokardiográfia, szívkatéterezés, tüdőfunkciós vizsgálatok és mellkasi képalkotás).

A betegadatok várható gyűjtése a következőket tartalmazza:

• Az intenzív osztály és a kórházi tartózkodás időtartama
• A gépi szellőztetés időtartama
• Kórházi tanfolyam
• Intrahospitális mortalitás és mortalitás a szívműtét után 6 héten, 90 napon és 1 évvel.
• A mindennapi élet aktivitása a műtét után és a posztoperatív egészséggel kapcsolatos életminőség (PROMIS kérdőív a globális egészséghez) a műtét után 6 héttel, 90 nappal és 1 évvel.
• Nem halálos stroke műtét előtt és 6 héttel a műtét után
• Perioperatív és nem-perioperatív, nem halálos kimenetelű miokardiális infarktus, az MI harmadik univerzális definíciója szerint, amelyet 2012-ben adott ki az Európai Kardiológiai Társaság (ESC)/American College of Cardiology Foundation (ACCF)/American Heart Association (AHA)/World Heart Federation (WHF)
• Dialízist igénylő veseelégtelenség a kórházi kezelés alatt bármikor, valamint a szívműtét után 6 héttel, 90 nappal és 1 évvel.
• Akut vesekárosodás a KDIGO kritériumai szerint.
• A szervi diszfunkciót naponta értékelték az intenzív osztályon a szekvenciális szervi elégtelenség értékelésével (SOFA).
• A delíriumot naponta értékelték a műtét utáni első 7 napban az intenzív osztályos zavartságértékelési módszerrel (CAM-ICU).
• Kardiovaszkuláris támogatás: vazopresszorok és inotróp szerek szükséglete (Vasoactive-inotropic score), ballonpumpa vagy kamrai segédeszköz szükséges.
• Posztoperatív fertőzések, szívritmuszavarok és nem kardiális szövődmények.

Gyűjtendő minták:

1. Vérmintát vesznek a műtét előtt, a műtét végén, minden nap a szívműtétet követő 7. napig, vagy a kórházi elbocsátásig, ha a 7. nap előtt, és a 6. héten. A mintákat a következőkre vizsgálják: kreatinin (műtét után, 24 órával a CPB vége után, 48 órával a CPB vége után, POD3, POD4, POD5, POD6, POD7 és 6 hét) és biomarkerek vesekárosodás szempontjából (közvetlenül a CPB előtt , 15 perccel a CPB vége után, 24 órával a CPB vége után, 48 órával a CPB vége után és 6 hét után). A vizeletmintákat a vesekárosodás vizelet-biomarkereinek kimutatására közvetlenül a CPB előtt, 15 perccel a CPB vége után, 24 órával a CPB vége után, 48 órával a CPB vége után és 6 hét elteltével veszik.
2. Statisztikai módszerek. Ennek a vizsgálatnak az elsődleges célja annak meghatározása, hogy a NO-val történő kiegészítés csökkenti-e az AKI előfordulását olyan betegeknél, akiknél endothel diszfunkcióra utaló jelek és tünetek jelentkeznek. Összesen 250 szívsebészeti beteget vesznek fel, akiknek több mint 90 perces CPB-re lesz szükségük. A két kart összehasonlítják a kiindulási jellemzők (életkor, testsúly, nem és GFR), az intraoperatív lefolyás (CPB idő, a vérátömlesztések mennyisége) és a posztoperatív adatok (műtét utáni transzfúziók, a műtéti eljárásokkal közvetlenül összefüggő nemkívánatos események) homogenitása szempontjából. . A két csoport közötti különbségek vizsgálatához a normál eloszlású folytonos változókra egy párosítatlan Student-féle t-próbát, a nem normális eloszlású folytonos változókra Mann-Whitney U-próbát, a dichotóm változókra pedig Fisher-féle egzakt tesztet használunk. A folytonos változókat átlag±szórásként (SD) írjuk le normál eloszlás esetén, mediánként interkvartilisekkel (IQR), ha nem normális eloszlású, vagy számként (%), ha dichotóm változó. A laboratóriumi markerek időbeli változását és a két csoport közötti változást ismételt mérési ANOVA-val teszteljük. Az AKI és a posztoperatív nemkívánatos események előfordulását hosszan tartó CPB után a relatív kockázat alapján írjuk le, szignifikanciaszinttel és konfidenciaintervallumokkal a két csoport esetében. A hiányzó adatok előfordulása alapján döntenek azok kezelésének stratégiájáról. Célunk azonban az lenne, hogy semmiféle imputációt ne használjunk.
3. Teljesítményelemzés. Ennek a vizsgálatnak a mintanagyságát az elsődleges végpont: az AKI előfordulásának csökkenése alapján számították ki. Annak ellenére, hogy nincs nyomon követhető incidenciánk, az AKI nagyon gyakori MGH-betegeinknél nyitott szívműtét után, és ésszerű feltételezni, hogy az AKI előfordulása hasonló a jelentősebb CPB akadémiai központokban végzett amerikai és európai tanulmányok legutóbbi jelentéseihez (AKI incidencia). a jelentések szerint 50 és 60% között van. Korábbi NO szívsebészeti vizsgálatunkban a minta méretét úgy számítottuk ki, hogy az AKI előfordulási gyakoriságában 30%-kal csökkent (n=212 abban a vizsgálatban). Becsléseink szerint az AKI előfordulásának nagyobb (35%-os) csökkenése várható, mivel arra számítunk, hogy az endothel diszfunkció jeleit és tüneteit mutató populációt jobban érintik az NO előnyös terápiás tulajdonságai. Így az NO csoportban az AKI előfordulása várhatóan 55%-ról 35,75%-ra csökken. A különbség kimutatásához szükséges mintanagyság 0,05 alfa-hibát (kétoldali teszt) és 0,8 vizsgálati teljesítményt feltételezve csoportonként 114 beteg. Az esetleges lemorzsolódás figyelembevétele érdekében 10%-kal növeltük a minta méretét. 250 beteget vonunk be, ebből 125-öt az NO-csoportba és 125-öt a kontroll (N2) csoportba.