내피 기능 장애가 있는 심장 수술 환자에서 산화질소의 효과 (MGHK23)

I. 과목 등록

1. 환자 등록 절차를 포함한 등록 방법. 매사추세츠 종합병원(MGH) Cox 빌딩 6층(수술 전)의 "심장 수술 수술 전 클리닉"에서 환자를 선별합니다. 환자가 자격이 있고 1차 심장 외과의의 동의를 얻은 후, 환자는 이 임상 시험에 참여하기 위한 동의를 위해 접근할 것입니다. 심장 수술은 일반적으로 예정된 절차이기 때문에 대리인이 아닌 환자에게서만 동의를 얻습니다. 환자가 완전히 깨어 있을 때 환자와 상호 작용할 기회가 있기 때문에 환자로부터 직접 동의를 얻는 것이 좋습니다. 동의를 얻은 후 환자는 연구 그룹에 무작위 배정됩니다. 비식별 코드가 환자에게 할당되고 전용 등록 로그에 등록됩니다.
2. 정보에 입각한 동의를 얻기 위한 절차(동의 프로세스 시기 포함). 환자는 MGH Cox 빌딩 6층(수술 전)의 "심장외과 수술 전 클리닉"에서 선별 검사를 받게 됩니다. 환자가 연구에 적합하고 일차 심장 외과의의 동의를 얻은 후 환자는 임상 시험 참여에 동의하기 위해 접근할 것입니다. 위에서 설명한 대로 이 임상시험에 대리 동의가 필요하지 않습니다. 연구 참여를 위해 사전 동의서에 서명해야 합니다. 개인 의료 정보(PMI)는 연구 목적으로만 연구자(들)에 의해 접근될 것입니다. 이 연구에 참여하지 않기로 선택한 환자는 영향을 받지 않고 ICU의 절차에 따라 표준 치료를 받게 됩니다.
3. 치료 할당 및 무작위화(해당되는 경우). 강력하고 편향되지 않은 접근 방식을 보장하기 위해 무작위 배정은 환자의 인구통계학적 특성(예: 연령, 성별) 및 사구체 여과율(GFR)을 고려해야 합니다. 숙련된 마취 전문의와 심장 외과 전문의(스태프 경험 5년 이상)의 치료를 받는 환자만 이 연구에 참여합니다. 환자는 NO(연구 약물) 또는 N2(위약) 단독을 받도록 무작위 배정됩니다. 상승된 기저 폐동맥압을 설명하기 위해 수술 전 평균 PAP ≥30mmHg인 환자는 층화 무작위화 과정에서 두 그룹에 균등하게 할당됩니다. 무작위 할당 순서는 전산화된 무작위 생성 프로그램을 사용하여 생성됩니다. 무작위화는 10명의 환자 블록으로 이루어집니다. 중재는 심폐 바이패스(CPB) 기계를 통해 테스트 가스를 투여하고 CPB 후에는 마취제 또는 인공호흡기 회로의 흡기 림을 통해 그리고 그 후에는 중환자실(ICU)의 기계식 인공호흡기를 통해 테스트 가스를 투여하는 것으로 구성됩니다. 환자가 삽관을 제거하면 안면 마스크 또는 비강 프롱을 통해 테스트 가스를 흡입합니다. 테스트 가스 투여는 CPB 시작 시 시작되어 24시간 동안 지속됩니다. 24시간이 끝나면 흡입 NO(iNO)를 떼고 2~4시간 동안 혈류역학을 주의 깊게 모니터링하면서 중단합니다. NO 가스 중단에 대한 현지 지침을 따를 것입니다. 상업적으로 이용 가능한 산화질소 탱크(Airgas Inc, 펜실베이니아주 래드너 타운십) 또는 체적 보정 유량계를 사용하여 순수 N2(플라시보) 또는 N2의 850ppm NO 가스를 순수 산소(O2) 또는 공기와 혼합하여 원하는 농도를 얻습니다. O2 및 NO 처리 그룹에서 최종 농도는 80ppm NO입니다. 안전을 위해 연구에 맹검되지 않은 인원이 산화질소, 이산화질소(NO2), O2 및 메트헤모글로빈(Met-Hb) 수준을 지속적으로 모니터링합니다. 위약(N2) 그룹의 환자는 동일한 24시간 동안 질소 테스트 가스를 받게 됩니다. 흡기 산소 수준은 일상적인 수술 후 관리에 필요한 일반적인 수준으로 유지됩니다. 수술 중 또는 수술 후 치료에 대한 일반적이고 관례적인 치료 표준은 연구 기간 동안 변경되지 않습니다.
4. 산화질소 및 질소 전달을 위한 눈가림 절차. 잠재적인 환자 및 조사자의 편견을 피하기 위해 이중맹검 연구가 수행될 것이며, 연구는 참가자, 관류학자, 외과의사, 마취과의사, ICU 의사 및 간호 직원에게 눈가림됩니다. 수술실(OR)과 침상 옆에 있는 테스트 가스 탱크와 가스 전달 시스템은 마스킹됩니다. ICU의 호흡 치료사와 연구 직원은 맹검을 해제하고 적절한 테스트 가스 탱크와 NO/N2 미터를 준비합니다. 혈중 Met-Hb 수치와 NO/NO2 농도는 호흡 치료사와 한 명의 연구 직원이 모니터링하고 조절하는 안전 문제입니다(필요한 경우 NO2 수치는 5ppm 미만으로, Met-Hb는 5% 미만으로 유지합니다. MGH 지침에 따라 40ppm 이하의 NO 농도 NO 요법).

II. 연구 절차 연구 방문 및 측정할 매개변수(예: 실험실 테스트, X-레이 및 기타 테스트). 스크리닝 방문: 스크리닝은 MGH Cox 빌딩 6층(수술 전)의 "심장 수술 수술 전 클리닉"에서 진행됩니다. 연장된 CPB(CPB에서 >90분, 즉 판막 교체 ± 관상 동맥 우회술(CABG))가 필요한 경우 및 환자의 일차 심장 외과의가 환자를 연구에 등록하는 데 동의하는 경우 환자를 선별합니다.

스크리닝은 다음으로 구성됩니다.

• 연구의 적격성 항목 기준 검토: 포함/제외 기준이 검토됩니다.
• 연구 프로토콜 검토: 이것은 피험자가 질문을 하고 연구 프로토콜의 모든 측면에 익숙해지는 보호된 시간입니다.
• 수술 전 평가 당일 피험자의 구두 동의로 내피 기능을 결정하기 위한 간단한 설문지 관리. 설문지는 선별된 환자의 임상 및 실험실 데이터를 통합하여 병력을 평가합니다. 40세 이상의 남성 및 50세 이상의 여성에서 내피 기능 장애는 다음 기준 중 적어도 하나와 관련이 있는 것으로 나타났습니다: 이전 관상 동맥 우회술 또는 PTCA(+ 스텐트); 간헐적 파행의 병력 또는 존재; 중증 사지 허혈 또는 혈관염을 제외한 말초 혈관 질환; 일과성 허혈 발작 및/또는 허혈성 뇌졸중의 병력; 경구 혈당 강하제 또는 인슐린을 필요로 하는 당뇨병(IDDM 또는 NIDDM)의 진단; 스타틴, 이온 교환 수지 또는 기타 경구용 제제로 치료받은 고콜레스테롤혈증(총 콜레스테롤 > 200 mg/dl 또는 LDL > 160 mg/dl) BMI > 40; 항고혈압제로 치료받은 고혈압(SBP 140 ≥ mmHg); 능동적 흡연 ≥ 10갑 - 년
• 동의서: 피험자는 동의서에 서명해야 합니다.

동일한 의사가 검사실 검사를 검토하고 포함/제외 기준이 충족되면 피험자가 등록됩니다.

무작위화. 환자는 테스트 가스 연구 그룹(80ppm 질소 산화질소 흡입) 또는 위약 그룹(N2 흡입) 중 하나에 무작위로 할당됩니다. 중재는 CPB 기계를 통해 그리고 마취 회로를 통해 CPB 후에 테스트 가스를 제공하는 것으로 구성되며, 그 후 ICU/병동에서 기계식 인공호흡기 및/또는 안면 마스크/비강 프롱을 통해 테스트 가스를 제공합니다. 테스트 가스 투여는 CPB 시작 시 시작되어 24시간 동안 지속됩니다. 24시간이 지나면 iNO는 젖을 떼고 2~4시간 동안 혈류역학을 주의 깊게 모니터링하면서 중단됩니다. iNO 중단에 대한 현지 지침이 채택됩니다. Inovent(Ikaria Inc, N.J., USA) 또는 체적 보정 유량계를 사용하여 순수한 질소(위약) 또는 N2의 850ppm NO 가스를 순수한 O2 또는 공기와 혼합하여 80ppm NO의 최종 농도를 얻습니다. CPB 동안 테스트 가스는 체외 산소공급기를 통해 전달되고, CPB 후에 NO는 마취 또는 인공호흡기 회로의 흡기 림을 통해 전달됩니다. NO, NO2 및 O2 및 메트헤모글로빈 수치는 맹검되지 않은 관찰자에 의해 모니터링됩니다. 위약 그룹의 환자는 동일한 24시간 동안 질소 테스트 가스를 받게 됩니다. 환자가 삽관을 제거하면 안면 마스크나 비강 프롱을 통해 테스트 가스를 흡입합니다. 흡기 산소 수준은 일상적인 수술 후 관리에 필요한 일반적인 수준으로 유지됩니다. 수술실과 병상 옆에 있는 테스트 가스 탱크는 가려져 환자를 치료하는 임상의로부터 가려집니다. ICU의 호흡 치료사와 연구 직원만이 눈가림을 해제하고 적절한 테스트 가스 탱크와 NO/N2 미터를 준비합니다. 수술 중 또는 수술 후 치료에 대한 일반적이고 관례적인 치료 표준은 연구 기간 동안 변경되지 않습니다.

III. 모니터링 및 품질 보증

1. 소스 데이터의 독립적인 모니터링. 피험자의 안전을 보장하기 위해 5명의 피험자마다 등록한 후 주임 조사관이 사전 동의서, 사례 보고서 양식 및 데이터를 검토하고 프로토콜에 50명의 피험자를 등록한 후 독립적인 데이터 및 안전 모니터를 검토합니다. 검토할 안전성 데이터에는 프로토콜의 조기 종료 이유 또는 NO에 대한 부작용과 같은 환자, 간호사, 연구 보조원 또는 연구자 보고 부작용이 포함됩니다. 검토할 기타 데이터에는 혈액 샘플의 적절한 취급 및 처리와 연구 전반에 걸친 환자 기밀 유지가 포함됩니다.

2. 안전 모니터링(예: 데이터 안전 모니터링 보드 등). 3명의 구성원으로 구성된 데이터 안전 관리 위원회(DSMB)의 중간 분석은 연구 모집단의 50%(등록된 환자 125명)에 도달할 계획입니다. 연구는 중간 분석에서 사망률, 급성 신장 손상(AKI), 신대체 요법(RRT)의 필요성, 심근 경색(MI), 수술 후 출혈, NO에서 다른 유의한 이환율의 상당한 증가를 감지하는 경우에만 중단됩니다. 테스트 가스 그룹.

   데이터 안전 관리 위원회(DSMB)의 구성원은 NO에 대한 임상 전문 지식을 갖춘 마취 전문의, 심장 전문의 및 신장 전문의로 구성됩니다.

3. 결과 모니터링. 혈장 크레아티닌은 CPB 후 7일까지 또는 퇴원이 더 이른 경우 퇴원할 때까지 매일 측정됩니다. 소변 배출량은 CPB 후 7일까지 또는 퇴원이 더 이른 경우 퇴원할 때까지 평가됩니다. 후속 조치는 "V. 연구 절차".
4. 부작용 보고 지침. 연구책임자는 부작용 발생 직후 부작용을 검토하고 Partners Investigator 지침에 따라 IRB(Institutional Review Board)에 보고합니다. 구체적으로, 이 연구의 경우 심각한 부작용은 24시간 이내에 전화, 팩스 또는 이메일로 HRC(Human Research Committee)에 보고한 후 영업일 기준 10일/14일 이내에 전체 서면 보고서를 제출합니다. 경증 또는 중등도 이상반응은 지속적인 검토에서 진행 보고서에 제시될 것입니다.

중지 규칙. 프로토콜의 변경 또는 중지에 관한 검토 및 결정은 DSMB와 함께 연구책임자가 수행합니다. 경증 또는 중등도 이상반응은 지속적인 검토에서 진행 보고서에 제시될 것입니다. 프로토콜 종료 기준은 다음과 같습니다.

1. 급성 악화 저혈압: 다른 원인, 즉 저혈량증, 출혈, 패혈증, 급성 심부전과 같은 원인이 아닌 > 20mmHg의 평균 혈압 감소.
2. 저산소혈증의 급작스러운 악화: 폐부종, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 폐색전증과 같은 다른 원인에 기인하지 않는 흡기 산소 분율(FiO2) 100%에서 말초 산소 포화도(SatO2) < 70% 감소.
3. 기준선에서 NO2 수치 > 5ppm 증가 또는 의사 조사관에 의한 NO 투여로 잠재적으로 기인한 생명을 위협하는 증상.

IV. 생물통계학적 분석

ㅏ. 연구를 위해 수집되는 특정 데이터 변수

MGH 전자 의료 차트(EPIC)에서 환자 데이터의 수술 전 수집에는 다음이 포함됩니다.

• 환자 인구 통계
• 과거 및 현재 의료 및 수술 이력 및 치료
• 동반 질환
• 적절한 심폐 검사 결과: 즉, 심초음파, 심장 도관법, 폐 기능 검사 및 흉부 영상).

향후 환자 데이터 수집에는 다음이 포함됩니다.

• ICU 및 입원 기간
• 기계적 환기 기간
• 병원 코스
• 심장 수술 후 6주, 90일 및 1년에 병원 내 사망률 및 사망률.
• 수술 후 6주, 90일, 1년째 일상생활 활동 및 수술 후 건강 관련 삶의 질(세계 건강을 위한 PROMIS 설문지).
• 수술 전 및 수술 후 6주째의 비치명적 뇌졸중
• 유럽심장학회(ESC)/미국심장학회(ACCF)/미국심장협회(AHA)/세계심장연맹이 2012년에 발표한 MI의 세 번째 보편적 정의로 정의된 수술 전후 및 수술 전후 비치명적 심근경색증 (WHF)
• 입원 중 언제든지 그리고 심장 수술 후 6주, 90일 및 1년에 투석이 필요한 신부전.
• KDIGO 기준에 따라 다른 급성 신장 손상.
• 순차 장기 부전 평가(SOFA)를 사용하여 ICU에서 매일 장기 기능 장애를 평가합니다.
• 정신 착란은 집중 치료실(CAM-ICU)에 대한 혼란 평가 방법을 사용하여 수술 후 처음 7일 동안 매일 평가했습니다.
• 심혈관 지원: 승압제 및 수축 촉진제 요구 사항(Vasoactive-inotropic score), 풍선 펌프 또는 심실 보조 장치가 필요합니다.
• 수술 후 감염, 심장 부정맥 및 비 심장 합병증.

수집할 샘플:

1. 혈액 샘플은 수술 전, 수술 종료 시, 심장 시술 후 7일째까지 또는 7일 전인 경우 퇴원할 때까지, 그리고 6주째에 매일 수집됩니다. 샘플은 다음에 대해 테스트됩니다: 크레아티닌(수술 후, CPB 종료 후 24시간, CPB 종료 후 48시간, POD3, POD4, POD5, POD6, POD7 및 6주) 및 신장 손상에 대한 바이오마커(CPB 직전) , CPB 종료 후 15분, CPB 종료 후 24시간, CPB 종료 후 48시간 및 6주). 소변 샘플은 CPB 직전, CPB 종료 후 15분, CPB 종료 후 24시간, CPB 종료 후 48시간 및 6주에 신장 손상의 소변 바이오마커에 대해 수집됩니다.
2. 통계적 방법. 이 연구의 주요 목표는 NO 보충이 내피 기능 장애를 암시하는 징후 및 증상이 있는 환자에서 AKI의 발병률을 감소시키는지 여부를 결정하는 것입니다. 총 250명의 심장 수술 환자가 등록되며 90분 이상의 CPB가 필요합니다. 기준선 특성(연령, 체중, 성별 및 GFR), 수술 중 과정(CPB 시간, 수혈량) 및 수술 후 데이터(수술 후 수혈, 수술 절차와 직접 관련된 부작용)의 동질성에 대해 두 팔을 비교합니다. . 두 그룹 간의 차이점을 조사하기 위해 정규 분포가 있는 연속 변수에 대한 짝이 없는 스튜던트 t-테스트, 정규 분포가 아닌 연속 변수에 대한 Mann-Whitney U 테스트 및 이분형 변수에 대한 Fisher의 정확 테스트를 사용합니다. 연속 변수는 정규 분포일 때 평균±표준 편차(SD), 정규 분포가 아닐 때 사분위수(IQR)가 있는 중앙값, 이분형 변수인 경우 계수(%)로 설명됩니다. 시간이 지남에 따라 그리고 두 그룹 사이의 실험실 마커의 변화는 반복 측정 ANOVA로 테스트됩니다. 지속된 CPB 후 AKI 및 수술 후 부작용의 발생률은 두 그룹에 대한 유의 수준 및 신뢰 구간과의 상대적 위험도 측면에서 설명됩니다. 누락된 데이터의 발생 여부에 따라 이를 관리하기 위한 전략이 결정됩니다. 그러나 우리의 목표는 어떤 종류의 전가도 사용하지 않는 것입니다.
3. 전력 분석. 이 시험의 샘플 크기는 AKI 발생률 감소라는 1차 종점을 기준으로 계산되었습니다. 추적 발병률이 없음에도 불구하고 AKI는 심장 절개 수술 후 MGH 환자에서 매우 흔하며 AKI 발병률은 주요 학술 센터 CPB(AKI 발병률)에서 미국 및 유럽 연구의 최근 보고서와 유사하다고 가정하는 것이 합리적입니다. 50~60% 사이로 알려져 있습니다.) 심장 수술에서 NO에 대한 우리의 이전 시험에서 샘플 크기는 AKI 발생률이 30% 감소한 것으로 계산되었습니다(해당 시험에서 n=212). 우리는 내피 기능 장애의 징후와 증상이 있는 이 집단이 NO의 유익한 치료 특성에 의해 더 많은 영향을 받을 것으로 예상하기 때문에 AKI 발생률의 더 큰(35%) 감소를 추정합니다. 따라서 NO 그룹에서 AKI 발생률은 55%에서 35.75%로 감소할 것으로 예상됩니다. 알파 오차를 0.05(양면 테스트)로 가정하고 연구 검정력을 0.8로 가정하여 차이를 감지하는 데 필요한 샘플 크기는 그룹당 114명의 환자입니다. 탈락 가능성을 고려하기 위해 샘플 크기를 10% 늘렸습니다. NO 그룹에 125명, 대조군(N2) 그룹에 125명의 환자, 250명의 환자를 등록할 것입니다.