Wirkung von Stickstoffmonoxid bei herzchirurgischen Patienten mit endothelialer Dysfunktion. (MGHK23)

I. REGISTRIERUNG DER TEILNEHMER

1. Registrierungsmethoden, einschließlich Verfahren zur Patientenregistrierung. Die Patienten werden in der „Präoperativen Klinik für Herzchirurgie“, Cox-Gebäude, Etage 6 des Massachusetts General Hospital (MGH) untersucht (vor der Operation). Wenn der Patient geeignet ist und nach Einholung der Zustimmung des primären Herzchirurgen, wird der Patient um Zustimmung zur Teilnahme an dieser klinischen Studie gebeten. Die Zustimmung wird ausschließlich vom Patienten und nicht von einem Ersatz eingeholt, da eine Herzoperation normalerweise ein geplanter Eingriff ist. Das Einholen der Zustimmung direkt vom Patienten wird bevorzugt, da die Möglichkeit der Interaktion mit dem Patienten besteht, wenn er/sie vollständig wach ist. Nach Einholung der Einwilligung wird der Patient der Studiengruppe randomisiert zugeteilt. Dem Patienten wird ein nicht identifizierter Code zugewiesen und in einem speziellen Registrierungsprotokoll registriert.
2. Verfahren zur Einholung der informierten Einwilligung (einschließlich Zeitplanung des Einwilligungsverfahrens). Die Patienten werden in der „Präoperativen Klinik für Herzchirurgie“, MGH-Cox-Gebäude, Etage 6, untersucht (vor der Operation). Wenn ein Patient für die Studie geeignet ist und nach Einholung der Zustimmung des primären Herzchirurgen, wird der Patient angesprochen, um seiner Teilnahme an der klinischen Studie zuzustimmen. Wie oben erläutert, ist für diese Studie keine Ersatzeinwilligung erforderlich. Für die Teilnahme an der Studie wird die Unterzeichnung der Einwilligungserklärung verlangt. Auf personenbezogene medizinische Daten (PMI) wird von dem/den Prüfarzt(en) nur zu Studienzwecken zugegriffen. Patienten, die sich gegen eine Teilnahme an dieser Studie entscheiden, erhalten die Standardversorgung gemäß den Verfahren der Intensivstation ohne jegliche Auswirkungen.
3. Behandlungszuweisung und Randomisierung (falls zutreffend). Um einen robusten und unvoreingenommenen Ansatz zu gewährleisten, sollte die Randomisierung demografische Merkmale der Patienten (d. h. Alter, Geschlecht) und die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) berücksichtigen. An dieser Studie werden nur Patienten teilnehmen, die von erfahrenen Anästhesisten und Herzchirurgen (mehr als 5 Jahre Personalerfahrung) betreut werden. Die Patienten werden randomisiert entweder NO (Studienmedikament) oder N2 (Placebo) allein erhalten. Um einen erhöhten Pulmonalarterien-Ausgangsdruck zu berücksichtigen, werden Patienten mit einem präoperativen mittleren PAP von ≥ 30 mmHg während des stratifizierten Randomisierungsprozesses zu gleichen Teilen auf die beiden Gruppen verteilt. Die Zufallszuweisungssequenz wird unter Verwendung eines computergestützten Zufallsgenerierungsprogramms erstellt. Die Randomisierung erfolgt in Blöcken von 10 Patienten. Der Eingriff besteht aus der Verabreichung des Testgases über das Herz-Lungen-Bypass-Gerät (CPB) und nach dem CPB über den Inspirationsschenkel des Anästhesie- oder Beatmungskreislaufs und anschließend über das mechanische Beatmungsgerät auf der Intensivstation (ICU). Wenn Patienten extubiert werden, atmen sie Testgas über eine Gesichtsmaske oder Nasenprongs ein. Die Testgasverabreichung beginnt mit Beginn der CPB und dauert 24 Stunden. Am Ende der 24 Stunden wird inhaliertes NO (iNO) entwöhnt und abgesetzt, während die Hämodynamik für einen Zeitraum von 2-4 Stunden sorgfältig überwacht wird. Lokale Richtlinien für die Einstellung von NO-Gas werden befolgt. Unter Verwendung handelsüblicher Stickoxidtanks (Airgas Inc, Radnor Township, Pennsylvania) oder volumetrisch kalibrierter Durchflussmesser wird reines N2 (Placebo) oder 850 ppm NO-Gas in N2 mit reinem Sauerstoff (O2) oder Luft gemischt, um die gewünschte Konzentration zu erhalten von O2 und in der NO-Behandlungsgruppe eine Endkonzentration von 80 ppm NO. Aus Sicherheitsgründen werden die Stickoxid-, Stickstoffdioxid- (NO2), O2- und Methämoglobin (Met-Hb)-Spiegel kontinuierlich von dem Personal überwacht, das gegenüber der Studie nicht verblindet ist. Patienten in der Placebo-Gruppe (N2) erhalten während derselben 24-Stunden-Periode Stickstoff-Testgas. Die eingeatmeten Sauerstoffwerte werden auf den üblichen Werten gehalten, die für die routinemäßige postoperative Versorgung erforderlich sind. Während des Studienzeitraums werden keine Änderungen an den üblichen und üblichen Behandlungsstandards für intraoperative oder postoperative Behandlungen vorgenommen.
4. Verblindungsverfahren für die Abgabe von Stickoxid und Stickstoff. Es wird eine doppelblinde Studie durchgeführt, um eine potenzielle Verzerrung von Patienten und Prüfern zu vermeiden. Die Studie ist verblindet für: Teilnehmer, Kardiotechniker, Chirurgen, Anästhesisten, Ärzte auf der Intensivstation und das Pflegepersonal. Der Prüfgasbehälter und das Gasversorgungssystem im Operationssaal (OP) und am Krankenbett werden abgedeckt. Der Atemtherapeut auf der Intensivstation und ein Mitglied des Studienpersonals werden entblindet und bereiten die entsprechenden Testgasflaschen und NO/N2-Messgeräte vor. Blut-Met-Hb-Spiegel und NO/NO2-Konzentrationen sind Sicherheitsbedenken, die der Atemtherapeut und ein Mitglied des Studienpersonals überwachen und regulieren werden (NO2-Spiegel werden unter 5 ppm und Met-Hb unter 5 % gehalten, falls erforderlich durch Reduzierung NO-Konzentration auf 40 ppm oder weniger gemäß MGH-Richtlinien NO-Therapie).

II. STUDIENVERFAHREN a. Studienbesuche und zu messende Parameter (z. B. Labortests, Röntgenaufnahmen und andere Tests). SCREENING-Besuch: Das Screening findet in der „Präoperativen Klinik für Herzchirurgie“, MGH-Cox-Gebäude, Etage 6 (vor der Operation) statt. Die Patienten werden untersucht, wenn sie eine verlängerte CPB benötigen (> 90 Minuten auf CPB, d. h. Klappenersatz ± Koronararterien-Bypass-Operation (CABG)) und wenn der primäre Herzchirurg des Patienten der Aufnahme des Patienten in die Studie zustimmt.

Screening besteht aus:

• Überprüfung der Zulassungskriterien der Studie: Einschluss-/Ausschlusskriterien werden überprüft.
• Überprüfen Sie das Forschungsprotokoll: Dies ist eine geschützte Zeit für das Subjekt, um Fragen zu stellen und sich mit allen Aspekten des Studienprotokolls vertraut zu machen.
• Abgabe eines kurzen Fragebogens zur Bestimmung der Endothelfunktion mit mündlicher Zustimmung am Tag der präoperativen Untersuchung. Der Fragebogen wertet die Krankengeschichte aus und integriert klinische und Labordaten von gescreenten Patienten. Bei Männern > 40 Jahre und Frauen > 50 Jahre wurde gezeigt, dass eine endotheliale Dysfunktion mit mindestens einem der folgenden Kriterien assoziiert ist: Vorherige Koronararterien-Bypass-Transplantation oder PTCA (+ Stent); Vorgeschichte oder Vorhandensein von Claudicatio intermittens; Kritische Extremitätenischämie oder periphere Gefäßerkrankung mit Ausnahme von Vaskulitis; Vorgeschichte einer transitorischen ischämischen Attacke und/oder eines ischämischen Schlaganfalls; Diagnose von Diabetes (IDDM oder NIDDM), die orale hypoglykämische Mittel oder Insulin erfordert; Hypercholesterinämie (Gesamtcholesterin > 200 mg/dl oder LDL > 160 mg/dl), behandelt mit Statinen, Ionenaustauscherharzen oder anderen oralen Wirkstoffen; BMI > 40; Hypertonie (SBP 140 ≥ mmHg), die mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln behandelt wird; Aktives Rauchen ≥ 10er Packung - Jahre
• Einverständniserklärung: Der Proband wird gebeten, die Einverständniserklärung zu unterschreiben.

Labortests werden von demselben Arzt überprüft, und wenn die Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllt sind, werden die Probanden eingeschrieben.

RANDOMISIERUNG. Die Patienten werden nach dem Zufallsprinzip einer der Testgas-Studiengruppen (inhalierte 80 Teile pro Million (ppm) Stickstoffmonoxid in Stickstoff) oder der Placebo-Gruppe (inhaliertes N2) zugeteilt. Der Eingriff besteht darin, das Testgas sowohl über das CPB-Gerät als auch nach CPB über den Narkosekreislauf und danach über das mechanische Beatmungsgerät und/oder mit Gesichtsmaske/Nasenprongs auf der Intensivstation/Station zu verabreichen. Die Testgasverabreichung beginnt mit Beginn der CPB und dauert 24 Stunden. Am Ende der 24 Stunden wird iNO entwöhnt und abgesetzt, während die Hämodynamik für einen Zeitraum von 2-4 Stunden sorgfältig überwacht wird. Lokale Richtlinien für die Einstellung von iNO werden übernommen. Unter Verwendung eines Inovent (Ikaria Inc, N.J., USA) oder volumetrisch kalibrierter Durchflussmesser wird reiner Stickstoff (Placebo) oder 850 ppm NO-Gas in N2 mit reinem O2 oder Luft gemischt, um eine Endkonzentration von 80 ppm NO zu erhalten. Während der CPB wird das Testgas durch den extrakorporalen Oxygenator zugeführt, nach der CPB wird das NO durch den Inspirationsschenkel des Anästhesie- oder Beatmungskreislaufs zugeführt. NO-, NO2- und O2- und Methämoglobinspiegel werden von einem unverblindeten Beobachter überwacht. Patienten in der Placebo-Gruppe erhalten im gleichen 24-Stunden-Zeitraum Stickstoff-Testgas. Wenn Patienten extubiert werden, atmen sie Testgas über eine Gesichtsmaske oder Nasenprongs ein. Die eingeatmeten Sauerstoffwerte werden auf den üblichen Werten gehalten, die für die routinemäßige postoperative Versorgung erforderlich sind. Der Prüfgasbehälter im OP und am Krankenbett wird abgedeckt und gegenüber dem behandelnden Klinikpersonal verblendet. Lediglich der Atemtherapeut auf der Intensivstation und ein Mitglied des Studienpersonals werden entblindet und bereiten die entsprechenden Prüfgasflaschen und NO/N2-Messgeräte vor. Während des Studienzeitraums werden keine Änderungen an den üblichen und üblichen Behandlungsstandards für intraoperative oder postoperative Behandlungen vorgenommen.

III. ÜBERWACHUNG UND QUALITÄTSSICHERUNG

1. Unabhängige Überwachung der Quelldaten. Einverständniserklärungen, Fallberichtsformulare und Daten werden vom Hauptprüfarzt nach der Aufnahme von jeweils 5 Probanden und einem unabhängigen Daten- und Sicherheitsmonitor nach der Aufnahme von jeweils 50 Probanden in das Protokoll überprüft, um die Sicherheit der Studienteilnehmer zu gewährleisten. Zu den Sicherheitsdaten, die überprüft werden, gehören: von Patienten, Pflegekräften, Forschungsassistenten oder Prüfärzten gemeldete unerwünschte Ereignisse wie Gründe für die vorzeitige Beendigung des Protokolls oder unerwünschte Reaktionen auf NO. Weitere zu überprüfende Daten umfassen die angemessene Handhabung und Verarbeitung von Blutproben und die Wahrung der Vertraulichkeit der Patienten während der gesamten Studie.

2. Sicherheitsüberwachung (z. B. Data Safety Monitoring Board usw.). Eine Zwischenanalyse durch ein aus 3 Mitgliedern bestehendes Data Safety Management Board (DSMB) ist geplant, um 50 % der Studienpopulation (125 eingeschlossene Patienten) zu erreichen. Die Studie wird nur beendet, wenn die Zwischenanalyse einen signifikanten Anstieg von Mortalität, akutem Nierenversagen (AKI), Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie (RRT), Myokardinfarkt (MI), postoperativer Blutung, anderer signifikanter Morbidität im NO feststellt Testgasgruppe.

   Mitglieder des Data Safety Management Board (DSMB) sind ein Anästhesist mit klinischer Expertise in NO, ein Kardiologe und ein Nephrologe.

3. Ergebnisüberwachung. Das Plasmakreatinin wird täglich bis zum 7. Tag nach CPB oder bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus, falls dies früher eintritt, gemessen. Die Urinausscheidung wird bis zum 7. Tag nach CPB oder bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus, falls dies früher eintritt, beurteilt. Die Nachsorge wird 1 Jahr nach der Operation abgeschlossen, wie in „V. Studienablauf“.
4. Richtlinien zur Meldung unerwünschter Ereignisse. Der leitende Prüfarzt überprüft alle unerwünschten Ereignisse unmittelbar nach ihrem Auftreten und meldet sie dem Institutional Review Board (IRB) gemäß den Richtlinien für Partners Investigator. Insbesondere für diese Studie werden schwerwiegende unerwünschte Ereignisse per Telefon, Fax oder E-Mail innerhalb von 24 Stunden an das Human Research Committee (HRC) gemeldet, gefolgt von einem vollständigen schriftlichen Bericht innerhalb von 10 Geschäfts-/14 Kalendertagen. Leichte oder mittelschwere unerwünschte Ereignisse werden in Fortschrittsberichten bei fortlaufenden Überprüfungen dargestellt.

Stoppregeln. Die Überprüfung und Entscheidung über die Änderung oder Beendigung des Protokolls wird vom Hauptprüfarzt zusammen mit dem DSMB durchgeführt. Leichte oder mittelschwere unerwünschte Ereignisse werden in Fortschrittsberichten bei fortlaufenden Überprüfungen dargestellt. Protokollausgangskriterien sind:

1. Akute Verschlechterung der Hypotonie: Abfall des mittleren Blutdrucks um > 20 mmHg, der nicht auf andere Ursachen zurückzuführen ist, d. h. Hypovolämie, Blutung, Sepsis, akute Herzinsuffizienz.
2. Plötzliche Verschlechterung der Hypoxämie: Abnahme der peripheren Sauerstoffsättigung (SatO2) < 70 % bei 100 % der inspiratorischen Sauerstofffraktion (FiO2), die nicht auf andere Ursachen zurückzuführen ist, d. h. Lungenödem, akutes Atemnotsyndrom (ARDS), Lungenembolie.
3. Ein Anstieg des NO2-Spiegels > 5 ppm gegenüber dem Ausgangswert oder ein lebensbedrohliches Symptom, das möglicherweise der NO-Verabreichung durch den Prüfarzt zugeschrieben wird.

IV. BIOSTATISTISCHE ANALYSE

A. Spezifische Datenvariablen, die für die Studie erhoben werden

Die präoperative Erfassung von Patientendaten aus der elektronischen Krankenakte des MGH (EPIC) umfasst:

• Patientendemographie
• Vergangene und aktuelle medizinische und chirurgische Anamnese und Therapie
• Begleiterkrankungen
• Einschlägige kardiopulmonale Testergebnisse: d. h. Echokardiographie, Herzkatheterisierung, Lungenfunktionstests und Brustbildgebung).

Die prospektive Erhebung von Patientendaten umfasst:

• Intensivstation und Dauer des Krankenhausaufenthalts
• Dauer der mechanischen Beatmung
• Krankenhauskurs
• Intrahospitale Mortalität und Mortalität 6 Wochen, 90 Tage und 1 Jahr nach Herzoperation.
• Aktivität des täglichen Lebens bei und postoperativer gesundheitsbezogener Lebensqualität (PROMIS-Fragebogen für globale Gesundheit) 6 Wochen, 90 Tage und 1 Jahr nach der Operation.
• Nicht tödlicher Schlaganfall vor der Operation und 6 Wochen nach der Operation
• Perioperativer und nicht-perioperativer nicht tödlicher Myokardinfarkt gemäß der dritten universellen Definition von MI, die 2012 von der European Society of Cardiology (ESC)/American College of Cardiology Foundation (ACCF)/American Heart Association (AHA)/World Heart Federation veröffentlicht wurde (WHF)
• Dialysepflichtige Niereninsuffizienz zu irgendeinem Zeitpunkt während des Krankenhausaufenthalts sowie 6 Wochen, 90 Tage und 1 Jahr nach einer Herzoperation.
• Akute Nierenschädigung gemäß KDIGO-Kriterien.
• Organfunktionsstörungen, die täglich auf der Intensivstation mithilfe der sequenziellen Organversagensbewertung (SOFA) bewertet werden.
• Delir täglich in den ersten 7 Tagen nach der Operation unter Verwendung der Verwirrtheitsbewertungsmethode für die Intensivstation (CAM-ICU).
• Herz-Kreislauf-Unterstützung: Erfordernis von Vasopressoren und inotropen Mitteln (Vasoaktiv-inotroper Score), Notwendigkeit einer Ballonpumpe oder eines ventrikulären Unterstützungssystems.
• Postoperative Infektionen, Herzrhythmusstörungen und nicht kardiale Komplikationen.

Zu sammelnde Proben:

1. Blutproben werden vor der Operation, am Ende der Operation, jeden Tag bis zum 7. Tag nach dem Herzeingriff oder bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus vor dem 7. Tag und nach 6 Wochen entnommen. Die Proben werden getestet auf: Kreatinin (nach der Operation, 24 Stunden nach dem Ende von CPB, 48 Stunden nach dem Ende von CPB, POD3, POD4, POD5, POD6, POD7 und 6 Wochen) und Biomarker für Nierenschäden (unmittelbar vor CPB , 15 Minuten nach dem Ende von CPB, 24 Stunden nach dem Ende von CPB, 48 Stunden nach dem Ende von CPB und nach 6 Wochen). Unmittelbar vor CPB, 15 Minuten nach dem Ende von CPB, 24 Stunden nach dem Ende von CPB, 48 Stunden nach dem Ende von CPB und nach 6 Wochen werden Urinproben für Urin-Biomarker einer Nierenschädigung entnommen.
2. Statistische Methoden. Das primäre Ziel dieser Studie ist es festzustellen, ob eine Supplementierung mit NO die Inzidenz von AKI bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen verringert, die auf eine endotheliale Dysfunktion hindeuten. Insgesamt werden 250 herzchirurgische Patienten aufgenommen, die mehr als 90 Minuten CPB benötigen. Die beiden Arme werden auf Homogenität der Ausgangsmerkmale (Alter, Gewicht, Geschlecht und GFR), des intraoperativen Verlaufs (CPB-Zeit, Menge der Bluttransfusionen) und der postoperativen Daten (postoperative Transfusionen, unerwünschte Ereignisse in direktem Zusammenhang mit chirurgischen Eingriffen) verglichen. . Um Unterschiede zwischen den beiden Gruppen zu untersuchen, verwenden wir einen ungepaarten Student-t-Test für kontinuierliche Variablen mit einer Normalverteilung, einen Mann-Whitney-U-Test für kontinuierliche Variablen, die nicht normalverteilt sind, und einen exakten Fisher-Test für dichotome Variablen. Kontinuierliche Variablen werden als Mittelwert ± Standardabweichung (SD) beschrieben, wenn sie normal verteilt sind, als Median mit Interquartilen (IQR), wenn sie nicht normal verteilt sind, oder als Anzahl (%), wenn es sich um eine dichotome Variable handelt. Die Veränderung der Labormarker im Laufe der Zeit und zwischen den beiden Gruppen wird mit einer ANOVA mit wiederholten Messungen getestet. Die Inzidenz von AKI und postoperativen unerwünschten Ereignissen nach längerer CPB wird in Bezug auf das relative Risiko mit Signifikanzniveau und Konfidenzintervallen für die beiden Gruppen beschrieben. Basierend auf dem Auftreten fehlender Daten wird die Strategie zu deren Verwaltung festgelegt. Unser Ziel wäre es jedoch, keinerlei Zuschreibungen zu verwenden.
3. Leistungsanalyse. Die Stichprobengröße dieser Studie wurde basierend auf dem primären Endpunkt berechnet: der Verringerung der AKI-Inzidenz. Obwohl wir keine Track-Inzidenz haben, ist AKI bei unseren MGH-Patienten nach einer Operation am offenen Herzen sehr häufig, und es ist vernünftig anzunehmen, dass die AKI-Inzidenz ähnlich ist wie die jüngsten Berichte aus US-amerikanischen und europäischen Studien an großen akademischen Zentren CPB (AKI-Inzidenz liegt Berichten zufolge zwischen 50 und 60 %). In unserer früheren Studie zu NO in der Herzchirurgie wurde die Stichprobengröße so berechnet, dass eine 30 %ige Verringerung der Inzidenz von AKI festgestellt wurde (n=212 in dieser Studie). Wir schätzen eine größere (35 %) Verringerung der Inzidenz von AKI, da wir davon ausgehen, dass diese Population mit Anzeichen und Symptomen einer endothelialen Dysfunktion stärker von den vorteilhaften therapeutischen Eigenschaften von NO betroffen sein wird. Somit wird erwartet, dass in der NO-Gruppe die Inzidenz von AKI von 55 % auf 35,75 % sinkt. Die zum Nachweis eines Unterschieds erforderliche Stichprobengröße beträgt bei einem Alpha-Fehler von 0,05 (zweiseitiger Test) und einer Studienstärke von 0,8 114 Patienten pro Gruppe. Um möglichen Aussetzern Rechnung zu tragen, haben wir unseren Stichprobenumfang um 10 % erhöht. Wir werden 250 Patienten einschreiben, 125 in die NO-Gruppe und 125 Patienten in die Kontrollgruppe (N2).