Effekt av nitrogenoksid hos hjertekirurgiske pasienter med endotel dysfunksjon. (MGHK23)

I. FAG PÅMELDING

1. Metoder for påmelding, inkludert prosedyrer for pasientregistrering. Pasienter vil bli screenet i "Cardiac surgery pre-operative clinic", Massachusetts General Hospital (MGH) Cox bygning etasje 6 (før operasjon). Hvis pasienten er kvalifisert og etter å ha innhentet samtykke fra den primære hjertekirurgen, vil pasienten bli kontaktet for samtykke til å delta i denne kliniske studien. Samtykke vil innhentes utelukkende fra pasienten, og ikke fra en surrogat, fordi hjertekirurgi vanligvis er en planlagt prosedyre. Innhenting av samtykke direkte fra pasienten er foretrukket, siden det vil være mulighet for interaksjon med pasienten når han/hun er helt våken. Etter at samtykke er innhentet, vil pasienten bli randomisert til studiegruppen. En avidentifisert kode vil bli tildelt pasienten og registrert i en dedikert registreringslogg.
2. Prosedyrer for å innhente informert samtykke (inkludert tidspunkt for samtykkeprosessen). Pasienter vil bli screenet i "Hjertekirurgi preoperativ klinikk", MGH Cox bygning etasje 6 (før operasjon). Hvis en pasient er kvalifisert for studien og etter å ha innhentet samtykke fra den primære hjertekirurgen, vil pasienten bli kontaktet for å gi samtykke til å delta i den kliniske studien. Det er ikke behov for surrogatsamtykke for denne rettssaken, som forklart ovenfor. Det vil bli bedt om å signere skjemaet for informert samtykke for deltakelse i studien. Personlig medisinsk informasjon (PMI) vil kun få tilgang til etterforskeren(e) for studieformål. Pasienter som velger å ikke delta i denne studien vil motta standardbehandling i henhold til prosedyrene til intensivavdelingen, uten ettervirkning.
3. Behandlingsoppdrag og randomisering (hvis aktuelt). For å sikre en robust og objektiv tilnærming, bør randomisering ta hensyn til demografiske kjennetegn ved pasientene (dvs. alder, kjønn) og glomerulær filtrasjonshastighet (GFR). Kun pasienter som tas hånd om av erfarne anestesileger og hjertekirurger (mer enn 5 års personalerfaring) vil delta i denne studien. Pasientene vil bli randomisert til å motta enten NO (studiemedikament) eller N2 (placebo) alene. For å gjøre rede for et forhøyet baseline lungearterietrykk, vil pasienter med preoperativ gjennomsnittlig PAP ≥30 mmHg bli allokert likt til de to gruppene under den stratifiserte randomiseringsprosessen. Den tilfeldige tildelingssekvensen vil bli opprettet ved hjelp av et datastyrt tilfeldig genereringsprogram. Randomiseringen vil skje i blokker på 10 pasienter. Intervensjonen vil bestå i å administrere testgassen via kardiopulmonal bypass (CPB)-maskinen og etter CPB via inspiratorisk lem av anestesi- eller respiratorkretsen, og deretter via den mekaniske ventilatoren på intensivavdelingen (ICU). Når pasienter ekstuberes, vil de puste testgass via en ansiktsmaske eller nesestifter. Administrasjon av testgass vil starte ved begynnelsen av CPB og vare i 24 timer. Ved slutten av 24 timer vil inhalert NO (iNO) avvennes og seponeres mens hemodynamikken overvåkes nøye i en periode på 2-4 timer. Lokale retningslinjer for NO-gassseponering vil bli fulgt. Ved å bruke kommersielt tilgjengelige tanker med nitrogenoksid (Airgas Inc, Radnor Township, Pennsylvania) eller volumetrisk kalibrerte strømningsmålere, vil ren N2 (placebo) eller 850 ppm NO-gass i N2 blandes med rent oksygen (O2) eller luft for å oppnå ønsket konsentrasjon av O2 og, i NO-behandlingsgruppen, en sluttkonsentrasjon på 80 ppm NO. For sikkerhets skyld vil nivåene av nitrogenoksid, nitrogendioksid (NO2), O2 og methemoglobin (Met-Hb) kontinuerlig overvåkes av personell som ikke er blindet for studien. Pasienter i placebogruppen (N2) vil motta nitrogentestgass i løpet av samme 24-timersperiode. De inspirerte oksygennivåene vil opprettholdes på de vanlige nivåene som kreves for rutinemessig postoperativ behandling. Ingen endringer i de vanlige og vanlige standardene for omsorg for noen intraoperativ eller postoperativ behandling vil bli gjort i løpet av studieperioden.
4. Blindprosedyre for nitrogenoksid og nitrogentilførsel. En dobbeltblind studie vil bli utført for å unngå potensiell skjevhet for pasient og etterforsker, studien er blindet for: deltakere, perfusjonister, kirurger, anestesileger, ICU-leger og pleiepersonalet. Testgasstanken og gassleveringssystemet i operasjonssalen (OR) og ved sengen vil være maskert. Respirasjonsterapeuten på intensivavdelingen og et medlem av studiepersonellet vil bli avblindet og vil klargjøre passende testgasstanker og NO/N2-målere. Met-Hb-nivåer i blod og NO/NO2-konsentrasjoner er sikkerhetsproblemer som respiratorterapeuten og ett medlem av studiepersonellet vil overvåke og regulere (NO2-nivåer vil opprettholdes under 5 ppm, og Met-Hb under 5 %, om nødvendig ved å redusere NO konsentrasjon til 40 ppm eller mindre i henhold til MGH retningslinjer NO terapi).

II. STUDIEPROSEDYRER a. Studiebesøk og parametere som skal måles (f.eks. laboratorietester, røntgenbilder og annen testing). SCREENING-besøk: Screening vil foregå i "Hjertekirurgi preoperativ klinikk", MGH Cox bygg etasje 6 (før operasjon). Pasienter vil bli screenet hvis de trenger forlenget CPB (>90 minutter på CPB, dvs. klaffeutskifting ± koronararterie-bypasstransplantasjon (CABG)) og hvis primærhjertekirurgen til pasienten samtykker i å inkludere pasienten i studien.

Screeningen består av:

• Gjennomgå kvalifikasjonskriteriene for studien: inkluderings-/ekskluderingskriterier vil bli gjennomgått.
• Gjennomgå forskningsprotokollen: Dette er en beskyttet tid for forsøkspersonen til å stille spørsmål og bli kjent med alle aspekter ved studieprotokollen.
• Administrering av et kort spørreskjema for å bestemme endotelfunksjonen med personens verbale samtykke på dagen for pre-kirurgisk evaluering. Spørreskjemaet evaluerer sykehistorien, og integrerer kliniske og laboratoriedata fra screenede pasienter. Hos menn > 40 år og kvinner > 50 år har endoteldysfunksjon vist seg å være assosiert med minst ett av følgende kriterier: Tidligere koronar bypass-graft eller PTCA (+ stent); Historie eller tilstedeværelse av claudicatio intermittens; Kritisk lemmeriskemi, eller perifer vaskulær sykdom med unntak av vaskulitt; Anamnese med forbigående iskemisk angrep og/eller iskemisk hjerneslag; Diagnose av diabetes (IDDM eller NIDDM) som krever orale hypoglykemiske midler eller insulin; Hyperkolesterolemi (totalkolesterol > 200 mg/dl eller LDL > 160 mg/dl) behandlet med statiner, ionebytterharpikser eller andre orale midler; BMI > 40; Hypertensjon (SBP 140 ≥ mmHg) behandlet med antihypertensiva; Aktiv røyking ≥ 10 pakke - år
• Samtykkeskjema: Forsøkspersonen vil bli bedt om å signere samtykkeskjemaet.

Laboratorietester vil bli gjennomgått av samme lege, og hvis inklusjons-/eksklusjonskriteriene er oppfylt, vil forsøkspersonene bli påmeldt.

TILFELDIGHET. Pasienter vil bli tilfeldig allokert til en av testgassstudiegruppene (inhalert 80 deler per million (ppm) nitrogenoksid i nitrogen) eller placebogruppen (inhalert N2). Intervensjonen vil bestå i å gi testgassen både via CPB-maskinen og etter CPB via anestesikretsen, og deretter via den mekaniske ventilatoren og/eller med ansiktsmaske/nesestikk på intensivavdelingen/avdelingen. Administrasjon av testgass vil starte ved begynnelsen av CPB og vare i 24 timer. Ved slutten av 24 timer vil iNO bli avvent og seponert mens man nøye overvåker hemodynamikken i en periode på 2-4 timer. Lokale retningslinjer for avvikling av iNO vil bli vedtatt. Ved å bruke en Inovent (Ikaria Inc, N.J., USA) eller volumetrisk kalibrerte strømningsmålere, blandes rent nitrogen (placebo) eller 850 ppm NO-gass i N2 med ren O2 eller luft for å oppnå en sluttkonsentrasjon på 80 ppm NO. Under CPB leveres testgassen gjennom den ekstrakorporale oksygenatoren, etter CPB leveres NO gjennom det inspiratoriske leddet til anestesi- eller ventilatorkretsen. NO, NO2 og O2 og methemoglobinnivåer overvåkes av en ublindet observatør. Pasienter i placebogruppen vil motta nitrogen testgass i løpet av samme 24 timers periode. Når pasienter ekstuberes, vil de puste testgass via en ansiktsmaske eller nesestifter. De inspirerte oksygennivåene vil opprettholdes på de vanlige nivåene som kreves for rutinemessig postoperativ behandling. Testgasstanken i operasjonsstuen og ved sengen vil være tildekket og blendet fra klinikere som behandler pasienten. Bare åndedrettsterapeuten på intensivavdelingen og et medlem av studiepersonalet vil bli avblindet og vil klargjøre passende testgasstanker og NO/N2-målere. Ingen endringer i de vanlige og vanlige standardene for omsorg for noen intraoperativ eller postoperativ behandling vil bli gjort i løpet av studieperioden.

III. OVERVÅKING OG KVALITETSSIKRING

1. Uavhengig overvåking av kildedata. Skjemaer for informert samtykke, saksrapportskjemaer og data vil bli gjennomgått av hovedetterforskeren etter registrering av hver 5 forsøksperson og en uavhengig data- og sikkerhetsmonitor etter påmelding av hver 50 emner til protokollen for å sikre sikkerheten til studieobjektene. Sikkerhetsdataene som vil bli gjennomgått inkluderer: pasient-, sykepleier-, forskningsassistent eller etterforsker-rapporterte uønskede hendelser som årsak til tidlig avslutning av protokollen, eller bivirkning på NO. Andre data som skal gjennomgås inkluderer hensiktsmessig håndtering og behandling av blodprøver og opprettholdelse av pasientkonfidensialitet gjennom hele studien.

2. Sikkerhetsovervåking (f.eks. Data Safety Monitoring Board, etc.). En foreløpig analyse av et datasikkerhetsstyre (DSMB) bestående av 3 medlemmer er planlagt for å nå 50 % av studiepopulasjonen (125 registrerte pasienter). Studien vil kun bli stoppet dersom interimanalysen oppdager en signifikant økning i dødelighet, akutt nyreskade (AKI), behov for nyreerstatningsterapi (RRT), hjerteinfarkt (MI), postoperativ blødning, annen signifikant sykelighet i NO testgassgruppe.

   Medlemmer av Data Safety Management Board (DSMB) består av en anestesilege med klinisk kompetanse innen NO, en kardiolog og en nefrolog.

3. Resultatovervåking. Plasmakreatinin vil bli målt daglig frem til dag 7 etter CPB eller frem til utskrivning fra sykehus dersom dette skjer tidligere. Urinproduksjon vil bli vurdert frem til dag 7 etter CPB eller frem til utskrivning fra sykehus dersom dette skjer tidligere. Oppfølging vil bli fullført 1 år etter operasjonen som beskrevet i "V. Studieprosedyre".
4. Retningslinjer for rapportering av uønskede hendelser. Hovedetterforskeren vil vurdere eventuelle uønskede hendelser umiddelbart etter at de har inntruffet og rapportere dem til Institutional Review Board (IRB) i samsvar med Partners Investigator-retningslinjer. Spesifikt, for denne studien, vil alvorlige uønskede hendelser bli rapportert via telefon, faks eller e-post innen 24 timer til Human Research Committee (HRC), etterfulgt av en fullstendig skriftlig rapport innen 10 arbeidsdager/14 kalenderdager. Milde eller moderate uønskede hendelser vil bli presentert i fremdriftsrapporter ved kontinuerlige gjennomganger.

Stopperegler. Gjennomgangen og beslutningen om å endre eller stoppe protokollen vil bli utført av hovedetterforskeren sammen med DSMB. Milde eller moderate uønskede hendelser vil bli presentert i fremdriftsrapporter ved kontinuerlige gjennomganger. Protokollutgangskriterier vil være:

1. Akutt forverret hypotensjon: reduksjon i gjennomsnittlig blodtrykk på > 20 mmHg som ikke kan tilskrives andre årsaker, dvs. hypovolemi, blødning, sepsis, akutt hjertesvikt.
2. Plutselig forverring av hypoksemi: reduksjon av perifer oksygenmetning (SatO2) < 70 % ved 100 % av inspiratorisk oksygenfraksjon (FiO2) som ikke kan tilskrives andre årsaker, dvs. lungeødem, akutt respiratorisk distress syndrom (ARDS), lungeemboli.
3. En økning i NO2-nivåer > 5 ppm fra baseline eller ethvert livstruende symptom som potensielt kan tilskrives NO-administrasjon av legen.

IV. BIOSTATISTISK ANALYSE

en. Spesifikke datavariabler som samles inn for studien

Preoperativ innsamling av pasientdata fra det elektroniske medisinske kartet MGH (EPIC) vil omfatte:

• Pasientdemografi
• Tidligere og nåværende medisinsk og kirurgisk historie og terapi
• Komorbiditeter
• Relevante kardiopulmonale testresultater: det vil si ekkokardiografi, hjertekateterisering, lungefunksjonstester og brystavbildning).

Prospektiv innsamling av pasientdata vil omfatte:

• ICU og lengde på sykehusopphold
• Varighet av mekanisk ventilasjon
• Sykehuskurs
• Intrahospital dødelighet og dødelighet ved 6 uker, 90 dager og 1 år etter hjertekirurgi.
• Aktivitet i dagliglivet ved og postoperativ helserelatert livskvalitet (PROMIS spørreskjema for global helse) 6 uker, 90 dager og 1 år etter operasjonen.
• Ikke-dødelig hjerneslag før operasjonen og 6 uker etter operasjonen
• Perioperativt og ikke-perioperativt ikke-dødelig hjerteinfarkt, som definert av den tredje universelle definisjonen av MI utgitt i 2012 av European Society of Cardiology (ESC)/American College of Cardiology Foundation (ACCF)/American Heart Association (AHA)/World Heart Federation (WHF)
• Nyresvikt som krever dialyse når som helst under sykehusinnleggelse og 6 uker, 90 dager og 1 år etter hjertekirurgi.
• Akutt nyreskade forskjellig fra KDIGO-kriterier.
• Organdysfunksjon vurderes daglig på intensivavdeling ved bruk av sekvensiell organsviktvurdering (SOFA).
• Delirium vurdert daglig i de første 7 dagene etter operasjonen ved å bruke forvirringsvurderingsmetoden for intensivavdeling (CAM-ICU).
• Kardiovaskulær støtte: Krav til vasopressorer og inotrope midler (Vasoaktiv-inotropisk poengsum), behov for ballongpumpe eller ventrikulært hjelpeapparat.
• Postoperative infeksjoner, hjertearytmier og ikke-kardiale komplikasjoner.

Prøver som skal samles inn:

1. Blodprøver vil bli tatt før operasjonen, ved slutten av operasjonen, hver dag til dag 7 etter hjerteprosedyren eller frem til utskrivning fra sykehus hvis før dag 7, og ved 6 uker. Prøvene vil bli testet for: kreatinin (etter operasjon, 24 timer etter slutten av CPB, 48 timer etter slutten av CPB, POD3, POD4, POD5, POD6, POD7 og 6 uker) og biomarkører for nyreskade (rett før CPB , 15 minutter etter slutten av CPB, 24 timer etter slutten av CPB, 48 timer etter slutten av CPB og ved 6 uker). Urinprøver vil bli samlet for urinbiomarkører for nyreskade umiddelbart før CPB, 15 minutter etter slutten av CPB, 24 timer etter slutten av CPB, 48 timer etter slutten av CPB og ved 6 uker.
2. Statistiske metoder. Hovedmålet med denne studien er å finne ut om tilskudd med NO reduserer forekomsten av AKI hos pasienter med tegn og symptomer som tyder på endoteldysfunksjon. Totalt 250 hjertekirurgiske pasienter vil bli registrert, som krever mer enn 90 minutter med CPB. De to armene vil bli sammenlignet for homogenitet av grunnlinjekarakteristika (alder, vekt, kjønn og GFR), intraoperativt forløp (CPB-tid, mengde blodtransfusjoner) og postoperative data (postoperative transfusjoner, uønskede hendelser direkte relatert til operasjonsprosedyrer) . For å undersøke forskjeller mellom de to gruppene vil vi bruke en uparet Students t-test for kontinuerlige variabler med normalfordeling, en Mann-Whitney U-test for kontinuerlige variabler som ikke er normalfordelte og en Fishers eksakte test for dikotome variabler. Kontinuerlige variabler vil bli beskrevet som gjennomsnitt±standardavvik (SD) når normalfordelt, median med interkvartiler (IQR) når ikke normalfordelt, eller telling (%) hvis en dikotom variabel. Endringen i laboratoriemarkørene over tid og mellom de to gruppene vil bli testet med en gjentatte mål ANOVA. Forekomsten av AKI og postoperative uønskede hendelser etter langvarig CPB vil bli beskrevet i form av relativ risiko med signifikansnivå og konfidensintervaller for de to gruppene. Basert på forekomsten av manglende data, vil strategien for å administrere dem bli bestemt. Vårt mål ville imidlertid ikke være å bruke noen form for imputasjon.
3. Kraftanalyse. Prøvestørrelsen for denne studien ble beregnet basert på det primære endepunktet: reduksjonen av AKI-forekomst. Til tross for at vi ikke har sporinsidens, er AKI svært vanlig hos våre MGH-pasienter etter åpen hjertekirurgi, og det er rimelig å anta at AKI-forekomsten er lik de nylige rapportene fra amerikanske og europeiske studier ved store akademiske sentre CPB (AKI-forekomst) har blitt rapportert å være mellom 50 og 60 %). I vår tidligere studie på NO i hjertekirurgi ble prøvestørrelsen beregnet for å finne en 30 % reduksjon i forekomsten av AKI (n=212 i den studien). Vi anslår en større (35 %) reduksjon i forekomsten av AKI fordi vi forventer at denne populasjonen med tegn og symptomer på endoteldysfunksjon vil bli mer påvirket av de fordelaktige terapeutiske egenskapene til NO. I NO-gruppen forventes derfor forekomsten av AKI å synke fra 55 % til 35,75 %. Prøvestørrelsen som trengs for å oppdage en forskjell, forutsatt en alfafeil på 0,05 (tosidig test) og en studiestyrke på 0,8, er 114 pasienter per gruppe. For å ta høyde for mulig frafall økte vi utvalget vårt med 10 %. Vi vil registrere 250 pasienter, 125 i NO-gruppen og 125 pasienter i kontrollgruppen (N2).