Effekt av kväveoxid hos hjärtkirurgiska patienter med endoteldysfunktion. (MGHK23)

I. ÄMNESANMÄLAN

1. Metoder för registrering, inklusive rutiner för patientregistrering. Patienterna kommer att screenas på "Cardiac surgery pre-operative clinic", Massachusetts General Hospital (MGH) Cox byggnad våning 6 (före operation). Om patienten är berättigad och efter att ha erhållit samtycke från den primära hjärtkirurgen, kommer patienten att kontaktas för samtycke att delta i denna kliniska prövning. Samtycke erhålls uteslutande från patienten, och inte från ett surrogat, eftersom hjärtkirurgi vanligtvis är ett schemalagt ingrepp. Inhämtning av samtycke direkt från patienten är att föredra, eftersom det kommer att finnas möjlighet till interaktion med patienten när han/hon är helt vaken. Efter att samtycke har erhållits kommer patienten att randomiseras till studiegruppen. En avidentifierad kod kommer att tilldelas patienten och registreras i en dedikerad inskrivningslogg.
2. Rutiner för att erhålla informerat samtycke (inklusive tidpunkten för samtyckesprocessen). Patienterna kommer att screenas på "Cardiac surgery pre-operative clinic", MGH Cox byggnad våning 6 (före operation). Om en patient är berättigad till studien och efter att ha erhållit samtycke från den primära hjärtkirurgen, kommer patienten att kontaktas för att ge sitt samtycke till att delta i den kliniska prövningen. Det finns inget behov av surrogatsamtycke för denna rättegång, som förklarats ovan. Undertecknande av formuläret för informerat samtycke kommer att begäras för deltagande i studien. Personlig medicinsk information (PMI) kommer endast att nås av utredarna för studieändamål. Patienter som väljer att inte delta i denna studie kommer att få standardvård enligt ICU:s procedurer, utan efterverkningar.
3. Behandlingsuppdrag och randomisering (om tillämpligt). För att säkerställa ett robust och opartiskt tillvägagångssätt bör randomisering ta hänsyn till demografiska egenskaper hos patienterna (dvs. ålder, kön) och glomerulär filtrationshastighet (GFR). Endast patienter som vårdas av erfarna anestesiologer och hjärtkirurger (mer än 5 års erfarenhet av personal) kommer att delta i denna studie. Patienterna kommer att randomiseras för att få antingen NO (studieläkemedel) eller N2 (placebo) enbart. För att ta hänsyn till ett förhöjt baslinjetryck i pulmonell artär, kommer patienter med preoperativ medel PAP ≥30 mmHg att fördelas lika till de två grupperna under den stratifierade randomiseringsprocessen. Den slumpmässiga tilldelningssekvensen kommer att skapas med hjälp av ett datoriserat slumpmässigt genereringsprogram. Randomiseringen kommer att ske i block om 10 patienter. Interventionen kommer att bestå av att administrera testgasen via kardiopulmonell bypass (CPB)-maskinen och efter CPB via den inandningsdelen av anestesi- eller ventilatorkretsen, och därefter via den mekaniska ventilatorn på intensivvårdsavdelningen (ICU). När patienter extuberas kommer de att andas testgas via en ansiktsmask eller nässtift. Administrering av testgas kommer att påbörjas vid början av CPB och pågå i 24 timmar. Vid slutet av 24 timmar kommer inhalerad NO (iNO) att avvänjas och avbrytas samtidigt som hemodynamiken noggrant övervakas under en period av 2-4 timmar. Lokala riktlinjer för avbrytande av NO-gas kommer att följas. Med kommersiellt tillgängliga tankar med kväveoxid (Airgas Inc, Radnor Township, Pennsylvania) eller volymetriskt kalibrerade flödesmätare kommer ren N2 (placebo) eller 850 ppm NO-gas i N2 att blandas med rent syre (O2) eller luft för att erhålla önskad koncentration av O2 och, i NO-behandlingsgruppen, en slutlig koncentration av 80 ppm NO. För säkerhets skull kommer nivåerna av kväveoxid, kvävedioxid (NO2), O2 och methemoglobin (Met-Hb) att kontinuerligt övervakas av personal som inte är blinda för studien. Patienter i placebogruppen (N2) kommer att få kvävetestgas under samma 24-timmarsperiod. De inspirerade syrenivåerna kommer att bibehållas på de vanliga nivåerna som krävs för rutinmässig postoperativ vård. Inga ändringar av de vanliga och sedvanliga vårdstandarderna för någon intraoperativ eller postoperativ behandling kommer att göras under studieperioden.
4. Blindningsprocedur för leverans av kväveoxid och kväve. En dubbelblind studie kommer att utföras för att undvika potentiella partiska patienter och utredare, studien är blind för: deltagare, perfusionister, kirurger, anestesiologer, intensivvårdsläkare och vårdpersonal. Testgastanken och gastillförselsystemet i operationssalen (OR) och vid sängkanten kommer att maskeras. Andningsterapeuten på ICU och en medlem av studiepersonalen kommer att avblindas och kommer att förbereda lämpliga testgastankar och NO/N2-mätare. Met-Hb-nivåer i blod och NO/NO2-koncentrationer är säkerhetsproblem som andningsterapeuten och en medlem av studiepersonalen kommer att övervaka och reglera (NO2-nivåerna kommer att hållas under 5 ppm och Met-Hb under 5 %, om nödvändigt genom att minska NO-koncentration till 40 ppm eller mindre enligt MGH-riktlinjerna NO terapi).

II. STUDIEPROCEDURER a. Studiebesök och parametrar som ska mätas (t.ex. laboratorietester, röntgen och andra tester). SCREENING besök: Screening kommer att äga rum i "Hjärtkirurgi preoperativ klinik", MGH Cox byggnad våning 6 (före operation). Patienter kommer att screenas om de behöver förlängt CPB (>90 minuter på CPB, dvs. klaffersättning ± kransartär bypasstransplantation (CABG)) och om patientens primära hjärtkirurg går med på att registrera patienten i studien.

Screeningen består av:

• Granska behörighetskriterier för studien: kriterier för inkludering/uteslutning kommer att granskas.
• Granska forskningsprotokollet: Detta är en skyddad tid för försökspersonen att ställa frågor och bli bekant med alla aspekter av studieprotokollet.
• Administrering av ett kort frågeformulär för att fastställa endotelfunktionen med personens muntliga samtycke på dagen för förkirurgisk utvärdering. Frågeformuläret utvärderar sjukdomshistoria och integrerar kliniska data och laboratoriedata från screenade patienter. Hos män > 40 år gamla och kvinnor > 50 år gamla har endoteldysfunktion visats vara associerad med minst ett av följande kriterier: Tidigare kranskärlsbypasstransplantat eller PTCA (+ stent); Historik eller förekomst av claudicatio intermittens; Kritisk extremitetsischemi eller perifer kärlsjukdom med undantag för vaskulit; Anamnes med övergående ischemisk attack och/eller ischemisk stroke; Diagnos av diabetes (IDDM eller NIDDM) som kräver orala hypoglykemiska medel eller insulin; Hyperkolesterolemi (totalkolesterol > 200 mg/dl eller LDL > 160 mg/dl) behandlad med statiner, jonbytarhartser eller andra orala medel; BMI > 40; Hypertoni (SBP 140 ≥ mmHg) behandlad med antihypertensiva läkemedel; Aktiv rökning ≥ 10 pack - år
• Samtyckesformulär: Försökspersonen kommer att bli ombedd att underteckna samtyckesformuläret.

Laboratorietester kommer att granskas av samma läkare, och om inklusions-/uteslutningskriterierna är uppfyllda kommer försökspersonerna att registreras.

RANDOMISERING. Patienterna kommer att fördelas slumpmässigt till en av testgasstudiegrupperna (inhalerad 80 delar per miljon (ppm) kväveoxid i kväve) eller placebogruppen (inhalerad N2). Insatsen kommer att bestå av att ge testgasen både via CPB-maskinen och efter CPB via anestesikretsen, och därefter via den mekaniska ventilatorn och/eller med ansiktsmask/nässtift på ICU/avdelning. Administrering av testgas kommer att påbörjas vid början av CPB och pågå i 24 timmar. I slutet av 24 timmar kommer iNO att avvänjas och avbrytas samtidigt som hemodynamiken noggrant övervakas under en period av 2-4 timmar. Lokala riktlinjer för avveckling av iNO kommer att antas. Med hjälp av en Inovent (Ikaria Inc, N.J., USA) eller volymetriskt kalibrerade flödesmätare blandas rent kväve (placebo) eller 850 ppm NO-gas i N2 med ren O2 eller luft för att erhålla en slutkoncentration på 80 ppm NO. Under CPB levereras testgasen genom den extrakorporeala oxygenatorn, efter CPB levereras NO genom inandningsdelen av anestesi- eller ventilatorkretsen. NO, NO2 och O2 och methemoglobinnivåer övervakas av en oblindad observatör. Patienter i placebogruppen kommer att få kvävetestgas under samma 24-timmarsperiod. När patienter extuberas kommer de att andas testgas via en ansiktsmask eller nässtift. De inspirerade syrenivåerna kommer att bibehållas på de vanliga nivåerna som krävs för rutinmässig postoperativ vård. Testgastanken i operationsavdelningen och vid sängkanten kommer att vara täckt och förblindad från läkare som behandlar patienten. Endast andningsterapeuten på ICU och en medlem av studiepersonalen kommer att avblindas och kommer att förbereda lämpliga testgastankar och NO/N2-mätare. Inga ändringar av de vanliga och sedvanliga vårdstandarderna för några intraoperativa eller postoperativa behandlingar kommer att göras under studieperioden.

III. ÖVERVAKNING OCH KVALITETSSÄKRING

1. Oberoende övervakning av källdata. Blanketter för informerat samtycke, fallrapportformulär och data kommer att granskas av huvudutredaren efter registrering av var 5:e försöksperson och en oberoende data- och säkerhetsmonitor efter registrering av var 50:e försöksperson till protokollet för att säkerställa säkerheten för studiepersonerna. Säkerhetsdata som kommer att granskas inkluderar: patient-, sjuksköterska-, forskningsassistent eller utredare rapporterade biverkningar såsom orsak till tidigt avbrytande av protokollet eller biverkning av NO. Andra data som ska granskas inkluderar lämplig hantering och behandling av blodprover och upprätthållande av patientens konfidentialitet under hela studien.

2. Säkerhetsövervakning (t.ex. Data Safety Monitoring Board, etc.). En interimsanalys av en datasäkerhetsstyrelse (DSMB) som består av 3 medlemmar är planerad att nå 50 % av studiepopulationen (125 inskrivna patienter). Studien kommer endast att stoppas om interimsanalysen upptäcker en signifikant ökning av mortalitet, akut njurskada (AKI), behov av njurersättningsterapi (RRT), hjärtinfarkt (MI), postoperativ blödning, annan signifikant morbiditet i NO testgasgrupp.

   Medlemmar i Data Safety Management Board (DSMB) består av en anestesiläkare med klinisk expertis inom NO, en kardiolog och en nefrolog.

3. Resultatövervakning. Plasmakreatinin kommer att mätas dagligen fram till dag 7 efter CPB eller fram till utskrivning från sjukhuset om detta inträffar tidigare. Urinproduktion kommer att bedömas till dag 7 efter CPB eller fram till utskrivning från sjukhuset om detta inträffar tidigare. Uppföljningen kommer att slutföras 1 år efter operationen enligt beskrivningen i "V. Studieförfarande".
4. Riktlinjer för rapportering av biverkningar. Huvudutredaren kommer att granska alla negativa händelser omedelbart efter att de inträffat och rapportera dem till Institutional Review Board (IRB) i enlighet med Partners Investigator-riktlinjer. Specifikt för denna studie kommer allvarliga biverkningar att rapporteras via telefon, fax eller e-post inom 24 timmar till Human Research Committee (HRC), följt av en fullständig skriftlig rapport inom 10 arbetsdagar/14 kalenderdagar. Milda eller måttliga biverkningar kommer att presenteras i lägesrapporter vid fortlöpande granskningar.

Stoppa regler. Granskningen och beslutet om att ändra eller stoppa protokollet kommer att utföras av huvudutredaren tillsammans med DSMB. Milda eller måttliga biverkningar kommer att presenteras i lägesrapporter vid fortlöpande granskningar. Utgångskriterier för protokoll kommer att vara:

1. Akut försämrad hypotoni: minskning av medelblodtrycket på > 20 mmHg som inte kan tillskrivas andra orsaker, dvs hypovolemi, blödning, sepsis, akut hjärtsvikt.
2. Plötslig försämring av hypoxemi: minskning av perifer syremättnad (SatO2) < 70 % vid 100 % av inspiratorisk syrefraktion (FiO2) som inte kan tillskrivas andra orsaker, t.ex. lungödem, akut andnödsyndrom (ARDS), lungemboli.
3. En ökning av NO2-nivåer > 5 ppm från baslinjen eller något livshotande symptom som potentiellt kan tillskrivas NO-administration av läkarens utredare.

IV. BIOSTATISTISK ANALYS

a. Specifika datavariabler som samlas in för studien

Preoperativ insamling av patientdata från MGHs elektroniska medicinska diagram (EPIC) kommer att inkludera:

• Patientdemografi
• Tidigare och nuvarande medicinsk och kirurgisk historia och terapi
• Samsjukligheter
• Relevanta resultat av kardiopulmonella tester: d.v.s. ekokardiografi, hjärtkateterisering, lungfunktionstester och avbildning av bröstet).

Prospektiv insamling av patientdata kommer att omfatta:

• ICU och sjukhusvistelsens längd
• Varaktighet för mekanisk ventilation
• Sjukhuskurs
• Intrahospital mortalitet och mortalitet vid 6 veckor, 90 dagar och 1 år efter hjärtkirurgi.
• Aktivitet i det dagliga livet vid och postoperativ hälsorelaterad livskvalitet (PROMIS frågeformulär för global hälsa) 6 veckor, 90 dagar och 1 år efter operationen.
• Icke dödlig stroke före operationen och 6 veckor efter operationen
• Perioperativ och icke-perioperativ icke-dödlig hjärtinfarkt, enligt definitionen av den tredje universella definitionen av MI som släpptes 2012 av European Society of Cardiology (ESC)/American College of Cardiology Foundation (ACCF)/American Heart Association (AHA)/World Heart Federation (WHF)
• Njursvikt som kräver dialys när som helst under sjukhusvistelse och 6 veckor, 90 dagar och 1 år efter hjärtkirurgi.
• Akut njurskada enligt KDIGO-kriterier.
• Organdysfunktion utvärderas dagligen på intensivvårdsavdelning med hjälp av sekventiell organsviktsbedömning (SOFA).
• Delirium utvärderas dagligen under de första 7 dagarna efter operationen med hjälp av förvirringsbedömningsmetoden för intensivvårdsavdelning (CAM-ICU).
• Kardiovaskulärt stöd: krav på vasopressorer och inotropa medel (Vasoactive-inotropic score), behov av ballongpump eller ventrikulär hjälpanordning.
• Postoperativa infektioner, hjärtarytmier och icke-hjärtkomplikationer.

Prover som ska samlas in:

1. Blodprover kommer att tas före operationen, i slutet av operationen, varje dag fram till dag 7 efter hjärtingreppet eller fram till sjukhusutskrivning om före dag 7, och vid 6 veckor. Proverna kommer att testas för: kreatinin (efter operation, 24 timmar efter slutet av CPB, 48 timmar efter slutet av CPB, POD3, POD4, POD5, POD6, POD7 och 6 veckor) och biomarkörer för njurskada (direkt före CPB , 15 minuter efter slutet av CPB, 24 timmar efter slutet av CPB, 48 timmar efter slutet av CPB och vid 6 veckor). Urinprov kommer att samlas in för urinbiomarkörer för njurskada omedelbart före CPB, 15 minuter efter slutet av CPB, 24 timmar efter slutet av CPB, 48 timmar efter slutet av CPB och vid 6 veckor.
2. Statistiska metoder. Det primära syftet med denna studie är att fastställa om tillskott med NO minskar förekomsten av AKI hos patienter med tecken och symtom som tyder på endoteldysfunktion. Totalt 250 hjärtkirurgiska patienter kommer att skrivas in, vilket kräver mer än 90 minuters CPB. De två armarna kommer att jämföras för homogenitet av baslinjeegenskaper (ålder, vikt, kön och GFR), intraoperativt förlopp (CPB-tid, mängd blodtransfusioner) och postoperativa data (postoperativa transfusioner, biverkningar direkt relaterade till operationsprocedurer) . För att undersöka skillnader mellan de två grupperna kommer vi att använda ett oparat Students t-test för kontinuerliga variabler med normalfördelning, ett Mann-Whitney U-test för kontinuerliga variabler som inte är normalfördelade och ett Fishers exakta test för dikotoma variabler. Kontinuerliga variabler kommer att beskrivas som medel±standardavvikelse (SD) vid normalfördelning, median med interkvartiler (IQR) när de inte är normalfördelade, eller räkning (%) om en dikotom variabel. Förändringen i laboratoriemarkörerna över tiden och mellan de två grupperna kommer att testas med en upprepad mätning ANOVA. Incidensen av AKI och postoperativa biverkningar efter förlängd CPB kommer att beskrivas i termer av relativ risk med signifikansnivå och konfidensintervall för de två grupperna. Baserat på förekomsten av saknade data kommer strategin för att hantera dem att bestämmas. Vårt mål skulle dock vara att inte använda någon form av imputation.
3. Effektanalys. Provstorleken för denna studie beräknades baserat på det primära effektmåttet: minskningen av AKI-incidensen. Trots att vi inte har spårincidens är AKI mycket vanligt hos våra MGH-patienter efter öppen hjärtkirurgi, och det är rimligt att anta att AKI-incidensen liknar de senaste rapporterna från amerikanska och europeiska studier vid stora akademiska centra CPB (AKI-incidens). har rapporterats vara mellan 50 och 60 %). I vår tidigare studie på NO i hjärtkirurgi, beräknades provstorleken för att hitta en 30% minskning av förekomsten av AKI (n=212 i den studien). Vi uppskattar en större (35%) minskning av incidensen av AKI eftersom vi förväntar oss att denna population med tecken och symtom på endoteldysfunktion kommer att påverkas mer av de fördelaktiga terapeutiska egenskaperna hos NO. I NO-gruppen förväntas således förekomsten av AKI minska från 55 % till 35,75 %. Den provstorlek som behövs för att upptäcka en skillnad, med antagande av ett alfafel på 0,05 (dubbelsidigt test) och en studiestyrka på 0,8, är 114 patienter per grupp. För att ta hänsyn till eventuella bortfall ökade vi vårt urval med 10 %. Vi kommer att registrera 250 patienter, 125 i NO-gruppen och 125 patienter i kontrollgruppen (N2).