Efecto del Óxido Nítrico en Pacientes de Cirugía Cardiaca con Disfunción Endotelial. (MGHK23)

I. MATRÍCULA DE ASIGNATURAS

1. Métodos de inscripción, incluidos los procedimientos para el registro de pacientes. Los pacientes serán examinados en la "Clínica preoperatoria de cirugía cardíaca", en el piso 6 del edificio Cox del Hospital General de Massachusetts (MGH) (antes de la cirugía). Si el paciente es elegible y después de obtener el consentimiento del cirujano cardíaco primario, se le solicitará el consentimiento para participar en este ensayo clínico. El consentimiento se obtendrá exclusivamente del paciente y no de un sustituto, ya que la cirugía cardíaca suele ser un procedimiento programado. Se prefiere la obtención del consentimiento directamente del paciente, ya que habrá oportunidad de interacción con el paciente cuando esté completamente despierto. Después de obtener el consentimiento, el paciente será aleatorizado al grupo de estudio. Se asignará un código anonimizado al paciente y se registrará en un registro de inscripción dedicado.
2. Procedimientos para obtener el consentimiento informado (incluido el momento del proceso de consentimiento). Los pacientes serán evaluados en la "Clínica preoperatoria de cirugía cardíaca", piso 6 del edificio MGH Cox (antes de la cirugía). Si un paciente es elegible para el estudio y después de obtener el consentimiento del cirujano cardíaco primario, se le pedirá al paciente que dé su consentimiento para participar en el ensayo clínico. No es necesario el consentimiento de un sustituto para este ensayo, como se explicó anteriormente. Se solicitará la firma del Formulario de Consentimiento Informado para la participación en el estudio. Los investigadores accederán a la información médica personal (PMI) solo para fines del estudio. Los pacientes que decidan no participar en este estudio recibirán atención estándar de acuerdo con los procedimientos de la UCI, sin ninguna repercusión.
3. Asignación al tratamiento y aleatorización (si corresponde). Para garantizar un enfoque sólido e imparcial, la aleatorización debe tener en cuenta las características demográficas de los pacientes (es decir, edad, sexo) y la tasa de filtración glomerular (TFG). Solo los pacientes atendidos por anestesiólogos y cirujanos cardíacos experimentados (más de 5 años de experiencia del personal) participarán en este estudio. Los pacientes serán aleatorizados para recibir NO (fármaco del estudio) o N2 (placebo) solos. Para tener en cuenta una presión arterial pulmonar inicial elevada, los pacientes con una PAP media preoperatoria ≥30 mmHg se asignarán por igual a los dos grupos durante el proceso de aleatorización estratificada. La secuencia de asignación aleatoria se creará usando un programa computarizado de generación aleatoria. La aleatorización será en bloques de 10 pacientes. La intervención consistirá en la administración del gas de prueba a través de la máquina de circulación extracorpórea (CEC) y después de la CEC por la rama inspiratoria del circuito anestésico o ventilador, y posteriormente por el ventilador mecánico en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI). Cuando se extuba a los pacientes, respirarán el gas de prueba a través de una mascarilla o cánulas nasales. La administración del gas de prueba comenzará al inicio de la CEC y durará 24 horas. Al final de las 24 horas, el NO inhalado (iNO) se desconectará y suspenderá mientras se monitorea cuidadosamente la hemodinámica durante un período de 2 a 4 horas. Se seguirán las pautas locales para la interrupción del gas NO. Utilizando tanques de óxido nítrico disponibles comercialmente (Airgas Inc, Radnor Township, Pensilvania) o caudalímetros calibrados volumétricamente, se mezclará N2 puro (placebo) o 850 ppm de gas NO en N2 con oxígeno puro (O2) o aire para obtener la concentración deseada. de O2 y, en el grupo de tratamiento con NO, una concentración final de 80 ppm de NO. Por seguridad, el personal no cegado al estudio controlará continuamente los niveles de óxido nítrico, dióxido de nitrógeno (NO2), O2 y metahemoglobina (Met-Hb). Los pacientes en el grupo de placebo (N2) recibirán gas de prueba de nitrógeno durante el mismo período de 24 horas. Los niveles de oxígeno inspirado se mantendrán en los niveles habituales necesarios para la atención postoperatoria de rutina. No se realizarán cambios en los estándares habituales y habituales de atención para ningún tratamiento intraoperatorio o posoperatorio durante el período de estudio.
4. Procedimiento de cegamiento para el suministro de óxido nítrico y nitrógeno. Se realizará un estudio doble ciego para evitar posibles sesgos del paciente y del investigador; el estudio está cegado a: participantes, perfusionistas, cirujanos, anestesiólogos, médicos de la UCI y personal de enfermería. El tanque de gas de prueba y el sistema de suministro de gas en el quirófano (OR) y al lado de la cama estarán tapados. El terapeuta respiratorio de la UCI y un miembro del personal del estudio no estarán cegados y prepararán los tanques de gas de prueba y los medidores de NO/N2 apropiados. Los niveles de Met-Hb en sangre y las concentraciones de NO/NO2 son problemas de seguridad que el terapeuta respiratorio y un miembro del personal del estudio controlarán y regularán (los niveles de NO2 se mantendrán por debajo de 5 ppm y Met-Hb por debajo del 5 %, si es necesario reduciendo concentración de NO a 40 ppm o menos de acuerdo con las pautas de MGH sobre terapia de NO).

II. PROCEDIMIENTOS DE ESTUDIO a. Visitas de estudio y parámetros a medir (p. ej., pruebas de laboratorio, radiografías y otras pruebas). Visita de SELECCIÓN: La detección se llevará a cabo en la "Clínica preoperatoria de cirugía cardíaca", piso 6 del edificio MGH Cox (antes de la cirugía). Se evaluará a los pacientes si requieren una CEC prolongada (>90 minutos en CEC, es decir, reemplazo de válvula ± injerto de derivación de la arteria coronaria (CABG)) y si el cirujano cardíaco principal del paciente está de acuerdo en inscribirlo en el estudio.

La detección consiste en:

• Revisar los criterios de elegibilidad de ingreso al estudio: se revisarán los criterios de inclusión/exclusión.
• Revisar el protocolo de investigación: Este es un momento protegido para que el sujeto haga preguntas y se familiarice con todos los aspectos del protocolo de estudio.
• Administración de un breve cuestionario para determinar la función endotelial con asentimiento verbal del sujeto el día de la evaluación prequirúrgica. El cuestionario evalúa la historia clínica, integrando datos clínicos y de laboratorio de los pacientes seleccionados. En hombres > 40 años y mujeres > 50 años, se ha demostrado que la disfunción endotelial está asociada con al menos uno de los siguientes criterios: injerto de derivación de arteria coronaria anterior o PTCA (+ stent); Historia o presencia de claudicación intermitente; Isquemia crítica de las extremidades o enfermedad vascular periférica con la excepción de vasculitis; Antecedentes de ataque isquémico transitorio y/o accidente cerebrovascular isquémico; Diagnóstico de diabetes (IDDM o NIDDM) que requiere agentes hipoglucemiantes orales o insulina; Hipercolesterolemia (colesterol total > 200 mg/dl o LDL > 160 mg/dl) tratada con estatinas, resinas de intercambio iónico u otros agentes orales; IMC > 40; Hipertensión (PAS 140 ≥ mmHg) tratada con fármacos antihipertensivos; Tabaquismo activo ≥ 10 cajetillas - años
• Formulario de consentimiento: Se le pedirá al sujeto que firme el formulario de consentimiento.

Las pruebas de laboratorio serán revisadas por el mismo médico y, si se cumplen los criterios de inclusión/exclusión, se inscribirá a los sujetos.

ALEATORIZACIÓN. Los pacientes serán asignados al azar a uno de los grupos de estudio de gas de prueba (80 partes por millón (ppm) de óxido nítrico en nitrógeno inhalado) o al grupo de placebo (N2 inhalado). La intervención consistirá en dar el gas de prueba tanto a través de la máquina de CEC como después de la CEC a través del circuito anestésico, y posteriormente a través del ventilador mecánico y/o con mascarilla/cánulas nasales en la UCI/sala. La administración del gas de prueba comenzará al inicio de la CEC y durará 24 horas. Al final de las 24 horas, el iNO se retirará y se suspenderá mientras se monitorea cuidadosamente la hemodinámica durante un período de 2 a 4 horas. Se adoptarán las pautas locales para la interrupción del iNO. Con un Inovent (Ikaria Inc, N.J., EE. UU.) o caudalímetros calibrados volumétricamente, se mezcla nitrógeno puro (placebo) o 850 ppm de gas NO en N2 con O2 puro o aire para obtener una concentración final de 80 ppm de NO. Durante la CEC, el gas de prueba se administra a través del oxigenador extracorpóreo; después de la CEC, el NO se administra a través de la rama inspiratoria del circuito anestésico o del ventilador. Los niveles de NO, NO2 y O2 y metahemoglobina son monitoreados por un observador no cegado. Los pacientes en el grupo de placebo recibirán gas de prueba de nitrógeno durante el mismo período de 24 horas. Cuando los pacientes sean extubados, respirarán el gas de prueba a través de una máscara facial o cánulas nasales. Los niveles de oxígeno inspirado se mantendrán en los niveles habituales necesarios para la atención postoperatoria de rutina. El tanque de gas de prueba en el quirófano y al lado de la cama estará cubierto y cegado para los médicos que tratan al paciente. Solo el terapeuta respiratorio en la UCI y un miembro del personal del estudio serán desenmascarados y prepararán los tanques de gas de prueba y los medidores de NO/N2 apropiados. No se realizarán cambios en los estándares habituales y habituales de atención para ningún tratamiento intraoperatorio o posoperatorio durante el período de estudio.

tercero SEGUIMIENTO Y GARANTÍA DE CALIDAD

1. Supervisión independiente de los datos de origen. Los formularios de consentimiento informado, los formularios de informes de casos y los datos serán revisados ​​por el investigador principal después de la inscripción de cada 5 sujetos y un monitor independiente de seguridad y datos después de la inscripción de cada 50 sujetos en el protocolo para garantizar la seguridad de los sujetos del estudio. Los datos de seguridad que se revisarán incluyen: eventos adversos informados por el paciente, la enfermera, el asistente de investigación o el investigador, como el motivo de la terminación anticipada del protocolo o la reacción adversa al NO. Otros datos que se revisarán incluyen el manejo y procesamiento adecuados de las muestras de sangre y el mantenimiento de la confidencialidad del paciente durante todo el estudio.

2. Monitoreo de seguridad (p. ej., Tablero de monitoreo de seguridad de datos, etc.). Se planea un análisis provisional por parte de un Consejo de administración de seguridad de datos (DSMB) compuesto por 3 miembros para llegar al 50 % de la población del estudio (125 pacientes inscritos). El estudio solo se detendrá si el análisis intermedio detecta un aumento significativo de la mortalidad, lesión renal aguda (AKI), necesidad de terapia de reemplazo renal (TRS), infarto de miocardio (IM), hemorragia postoperatoria, otra morbilidad significativa en el NO grupo de gases de prueba.

   Los miembros de la Junta de gestión de seguridad de datos (DSMB) están formados por un anestesiólogo con experiencia clínica en NO, un cardiólogo y un nefrólogo.

3. Seguimiento de resultados. La creatinina plasmática se medirá diariamente hasta el día 7 después de la CEC o hasta el alta hospitalaria si esto ocurre antes. Se valorará la diuresis hasta el día 7 tras la CEC o hasta el alta hospitalaria si se produce antes. El seguimiento se completará 1 año después de la cirugía como se describe en "V. Procedimiento de estudio".
4. Directrices para la notificación de eventos adversos. El investigador principal revisará cualquier evento adverso inmediatamente después de su ocurrencia y lo informará a la Junta de Revisión Institucional (IRB) de acuerdo con las pautas de Partners Investigator. Específicamente, para este estudio, los eventos adversos graves se informarán por teléfono, fax o correo electrónico dentro de las 24 horas al Human Research Committee (HRC), seguido de un informe completo por escrito dentro de los 10 días hábiles/14 días calendario. Los eventos adversos leves o moderados se presentarán en los informes de progreso en las revisiones continuas.

Reglas de parada. La revisión y decisión con respecto a alterar o detener el protocolo será realizada por el investigador principal junto con el DSMB. Los eventos adversos leves o moderados se presentarán en los informes de progreso en las revisiones continuas. Los criterios de salida del protocolo serán:

1. Empeoramiento agudo de hipotensión: disminución de la presión arterial media de > 20 mmHg no atribuible a otras causas, es decir, hipovolemia, hemorragia, sepsis, insuficiencia cardíaca aguda.
2. Empeoramiento repentino de la hipoxemia: disminución de la saturación de oxígeno periférico (SatO2) < 70 % al 100 % de la fracción inspiratoria de oxígeno (FiO2) no atribuible a otras causas, es decir, edema pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), embolia pulmonar.
3. Un aumento en los niveles de NO2 > 5 ppm con respecto al valor inicial o cualquier síntoma potencialmente mortal atribuido potencialmente a la administración de NO por el médico investigador.

IV. ANÁLISIS BIOSTATÍSTICO

a. Variables de datos específicos que se recopilan para el estudio

La recopilación preoperatoria de datos del paciente de la historia clínica electrónica del MGH (EPIC) incluirá:

• Datos demográficos del paciente
• Historia y terapia médica y quirúrgica pasada y actual
• Comorbilidades
• Resultados de las pruebas cardiopulmonares pertinentes: es decir, ecocardiografía, cateterismo cardíaco, pruebas de función pulmonar e imágenes del tórax).

La recopilación prospectiva de datos de pacientes incluirá:

• UCI y duración de la estancia hospitalaria
• Duración de la ventilación mecánica
• curso hospitalario
• Mortalidad intrahospitalaria y mortalidad a las 6 semanas, 90 días y 1 año después de la cirugía cardiaca.
• Actividad de la vida diaria y calidad de vida relacionada con la salud postoperatoria (cuestionario PROMIS para la salud global) a las 6 semanas, 90 días y 1 año después de la cirugía.
• Accidente cerebrovascular no fatal antes de la cirugía y a las 6 semanas después de la cirugía
• Infarto de miocardio no fatal perioperatorio y no perioperatorio, tal como se define en la tercera definición universal de IM publicada en 2012 por la Sociedad Europea de Cardiología (ESC)/Fundación del Colegio Americano de Cardiología (ACCF)/Asociación Americana del Corazón (AHA)/Federación Mundial del Corazón (WHF)
• Insuficiencia renal que requirió diálisis en cualquier momento durante la hospitalización y a las 6 semanas, 90 días y 1 año después de la cirugía cardíaca.
• Lesión renal aguda según los criterios KDIGO.
• Disfunción orgánica evaluada diariamente en la UCI mediante el uso de evaluación secuencial de falla orgánica (SOFA).
• El delirio se evaluó diariamente en los primeros 7 días posteriores a la cirugía mediante el método de evaluación de la confusión para la unidad de cuidados intensivos (CAM-ICU).
• Soporte cardiovascular: requerimiento de vasopresores e inotrópicos (puntuación Vasoactive-inotropic), necesidad de balón de contrapulsación o dispositivo de asistencia ventricular.
• Infecciones postoperatorias, arritmias cardíacas y complicaciones no cardíacas.

Muestras a recoger:

1. Las muestras de sangre se recolectarán antes de la cirugía, al final de la cirugía, todos los días hasta el día 7 después del procedimiento cardíaco o hasta el alta hospitalaria si es antes del día 7 y a las 6 semanas. Las muestras se analizarán para: creatinina (después de la cirugía, 24 horas después del final de la CEC, 48 horas después del final de la CEC, POD3, POD4, POD5, POD6, POD7 y 6 semanas) y biomarcadores de daño renal (inmediatamente antes de la CEC). , 15 minutos después de finalizar la CEC, 24 horas después de finalizar la CEC, 48 horas después de finalizar la CEC y a las 6 semanas). Se recolectarán muestras de orina para biomarcadores urinarios de lesión renal inmediatamente antes de la CEC, 15 minutos después del final de la CEC, 24 horas después del final de la CEC, 48 horas después del final de la CEC y a las 6 semanas.
2. Métodos de estadística. El objetivo principal de este estudio es determinar si la suplementación con NO disminuye la incidencia de LRA en pacientes con signos y síntomas que sugieran disfunción endotelial. Se inscribirá un total de 250 pacientes de cirugía cardíaca, que requerirán más de 90 minutos de CEC. Los dos brazos se compararán en cuanto a la homogeneidad de las características iniciales (edad, peso, sexo y GFR), el curso intraoperatorio (tiempo de CEC, cantidad de transfusiones de sangre) y los datos posoperatorios (transfusiones posoperatorias, eventos adversos directamente relacionados con los procedimientos quirúrgicos) . Para examinar las diferencias entre los dos grupos, utilizaremos una prueba t de Student no pareada para variables continuas con una distribución normal, una prueba U de Mann-Whitney para variables continuas que no se distribuyen normalmente y una prueba exacta de Fisher para variables dicotómicas. Las variables continuas se describirán como media ± desviación estándar (DE) cuando se distribuyen normalmente, mediana con intercuartiles (RIC) cuando no se distribuyen normalmente, o recuento (%) si es una variable dicotómica. El cambio en los marcadores de laboratorio a lo largo del tiempo y entre los dos grupos se evaluará con un ANOVA de medidas repetidas. La incidencia de LRA y eventos adversos posoperatorios después de una CEC prolongada se describirá en términos de riesgo relativo con nivel de significancia e intervalos de confianza para los dos grupos. En función de la ocurrencia de datos faltantes, se decidirá la estrategia para gestionarlos. Sin embargo, nuestro objetivo sería no utilizar ningún tipo de imputación.
3. Análisis de poder. El tamaño de la muestra de este ensayo se calculó en función del criterio principal de valoración: la reducción de la incidencia de LRA. A pesar de que no tenemos incidencia de seguimiento, la LRA es muy común en nuestros pacientes con MGH después de una cirugía a corazón abierto, y es razonable suponer que la incidencia de LRA es similar a los informes recientes de estudios estadounidenses y europeos en los principales centros académicos CPB (incidencia de LRA se ha informado que está entre el 50 y el 60%). En nuestro ensayo anterior sobre NO en cirugía cardíaca, se calculó el tamaño de la muestra para encontrar una reducción del 30 % en la incidencia de LRA (n=212 en ese ensayo). Estimamos una mayor reducción (35%) en la incidencia de LRA porque anticipamos que esta población con signos y síntomas de disfunción endotelial se verá más afectada por las beneficiosas propiedades terapéuticas del NO. Así, en el grupo NO se espera que la incidencia de FRA disminuya del 55% al ​​35,75%. El tamaño de muestra necesario para detectar una diferencia, asumiendo un error alfa de 0,05 (prueba bilateral) y un poder de estudio de 0,8, es de 114 pacientes por grupo. Para tener en cuenta los posibles abandonos, aumentamos el tamaño de la muestra en un 10 %. Inscribiremos a 250 pacientes, 125 en el grupo NO y 125 pacientes en el grupo de control (N2).