肺転移巣切除術を受ける患者におけるセレコキシブ併用または非併用のアジュバント経口デシタビンおよびテトラヒドロウリジン

バックグラウンド：

• 多様な組織型の悪性腫瘍はさまざまながん精巣抗原 (CTA) を発現しますが、これらの抗原に対する免疫応答は、おそらく低レベルの不均一な抗原発現、および免疫抑制性制御性 T 細胞が原因で、がん患者では一般的ではないようです。
• 公開された研究では、DNA 脱メチル化剤であるデシタビン (DAC) への曝露後、さまざまな組織型の癌細胞で NY-ESO-1 と MAGE-A3 が誘導されることが示されましたが、正常な呼吸器上皮細胞や線維芽細胞では誘導されませんでした。これらの CTA のアップレギュレーションは、CTL を介した腫瘍細胞の溶解を促進しました。 また、DAC による全身治療とそれに続くマウス CTA、P1A を認識する CTL の養子移入後の免疫適格マウスにおける肺転移の根絶も実証しました。 第 1 相試験では、静脈内 72 時間 DAC 注入後の胸部悪性腫瘍における NY-ESO-1 および MAGE-A3 のアップレギュレーションと p16 の再活性化を示しました。 固形がんにおける最適な遺伝子誘導には、慢性的な投与スケジュールが必要です。
• マウス腫瘍モデルを使用した追加の研究は、DNA 脱メチル化剤が、抗原提示をアップレギュレートするだけでなく、骨髄由来サプレッサー細胞 (MDSC) の活性を阻害することによって、免疫チェックポイント阻害剤の活性を増強する可能性があることを示唆しています。
• 現在、固形腫瘍患者における経口エピジェネティック療法の遺伝子調節および抗腫瘍活性に関する情報はありません。
• この研究では、DAC-THU投与の最適な頻度/用量が両側肺転移患者で確立され、その後、免疫抑制性Tregおよび骨髄由来抑制細胞の活性を阻害するために、追加の患者コホートにセレコキシブとともにDAC-THUが投与されます。 経口エピジェネティック療法が肺転移における遺伝子発現を調節し、これらの新生物に対する抗腫瘍免疫を強化するかどうかを確認するために、相関実験が行われます。
• この試験は、胸部悪性腫瘍患者において免疫チェックポイント阻害剤またはCTAを標的とする養子免疫療法レジメンと組み合わせた経口DAC-THU +/-セレコキシブの使用に関する理論的根拠と条件を確立することを目的としています。

目的:

-肺転移の切除を​​受ける患者におけるセレコキシブの有無にかかわらず、経口DACおよびTHUの薬物動態、毒性、および最大耐用量を決定する

資格:

• -組織学的または細胞学的に証明された肉腫、黒色腫、胚細胞腫瘍、または両側胸膜肺転移を伴う上皮性悪性腫瘍の患者で、転移切除術によって活動性疾患（NED）または微小残存病変（MRD）の臨床的証拠を示さない患者。
• 18歳以上の患者;不安定または非代償性心筋疾患の証拠のない、0〜2のECOGパフォーマンスステータス; -術後FEV1およびDLCO（Bullet）40％予測によって証明される十分な肺予備能が必要です。室内空気 ABG で pCO2 < 50 mm Hg および pO2 > 60 mm Hg;非全身性コルチコステロイド以外の免疫抑制薬を服用していない。
• 患者は、血小板数が 100,000 を超え、ANC が 1,500 以上で輸血またはサイトカインのサポートがなく、PT が正常であり、総ビリルビンが ULN の 1.5 倍未満であることによって証明される適切な肝機能が必要です。 -血清クレアチニンが1.6mg/ml以下またはクレアチニンクリアランス> 70ml/分/1.73m(2) DAC/THU +/- セレコキシブ治療開始時。

デザイン：

• -両側肺転移のある適格な被験者は、一方の半胸で疾患切除を受けます
• 最初の半胸部転移切除からの回復後 (約 2 ～ 3 週間)、患者は経口 DAC (0.2mg/kg)-THU (10mg/kg) 療法を、用量レベルに応じて週に 3 ～ 5 日連続で開始します。 THU は DAC の 60 分前に投与されます。
• 用量を制限する全身毒性（主に骨髄抑制）が観察されない場合、グレード3以上の全身毒性を回避しながら腫瘍内DNMT1枯渇を最大化するために、DAC-THUの頻度を順次増加させます。
• DAC-THU療法の頻度が最適化されると、追加の患者には経口セレコキシブ（400mg PO BID）も投与されます。
• 経口 DAC-THU +/- セレコキシブ療法は 6 週間継続します。 その後、患者は画像検査を繰り返します。 対側半胸部の疾患進行を伴う手術肺における疾患再発の証拠を示さない患者は、胸郭外部位における疾患の進行などの標準治療禁忌がない場合、転移切除を受ける。 安定した結節または退縮結節によって証明される治療に対する反応を示す患者は、さらに4週間DAC-THU治療を継続し、続いて転移切除を行います。
• 全身毒性および治療に対する反応が記録される。 治療前および治療後の転移における遺伝子発現および DNA メチル化プロファイルを比較して、DAC-THU 療法が転移のエピゲノムを変化させたかどうかを判断します。 アップレギュレートされた CTA に対する血清学的応答、ならびにエピジェネティックに改変された自己 EBV 形質転換 B および自己腫瘍細胞 (利用可能な場合) に対する細胞媒介性応答は、DAC-THU +/- 後の CT 遺伝子活性化の証拠がある場合、治療の前後に評価されます。セレコキシブ治療。
• PBMC および腫瘍組織における DNMT および CTA 発現レベルは、DAC-THU が全身の DNMT レベルを枯渇させるかどうかを確認するため、および PBMC における DNMT/CTA 発現の変化が、腫瘍組織。
• 完全な転移切除後、患者はクリニックで標準治療ガイドラインに従って定期的なステージングスキャンで追跡されます。
• 実施される比較および分析の正確なセットは、試験の完了後に決定され、限られた数の患者に基づくため、分析は決定的なものではなく、探索的および仮説生成と見なされます。
• この試験には約46人の患者が登録されます。