辅助口服地西他滨和四氢尿苷联合或不联合塞来昔布用于接受肺转移瘤切除术的患者

背景：

• 尽管不同组织学的恶性肿瘤表达多种癌症睾丸抗原 (CTA)，但对这些抗原的免疫反应在癌症患者中似乎并不常见，这可能是由于低水平、异质性抗原表达以及免疫抑制调节性 T 细胞。
• 在已发表的研究中，我们证明了在接触 DNA 去甲基化剂地西他滨 (DAC) 后，各种组织学的癌细胞而非正常呼吸道上皮细胞或成纤维细胞中 NY-ESO-1 和 MAGE-A3 的诱导；这些 CTA 的上调促进了 CTL 介导的肿瘤细胞裂解。 我们还证明了在用 DAC 进行全身治疗和随后识别小鼠 CTA P1A 的 CTL 过继转移后，免疫活性小鼠的肺转移得到了根除。 在 1 期试验中，我们证明了 NY-ESO-1 和 MAGE-A3 的上调以及在静脉输注 72 小时 DAC 后胸部恶性肿瘤中 p16 的重新激活。 慢性给药方案对于实体癌中的最佳基因诱导是必要的。
• 使用小鼠肿瘤模型的其他研究表明，DNA 去甲基化剂可能不仅通过上调抗原呈递，而且通过抑制髓源性抑制细胞 (MDSC) 的活性来增强免疫检查点抑制剂的活性。
• 目前，没有关于实体瘤患者口服表观遗传疗法的基因调控和抗肿瘤活性的信息。
• 在这项研究中，将在双侧肺转移患者中确定 DAC-THU 给药的最佳频率/剂量，然后另一组患者将接受 DAC-THU 和塞来昔布，以抑制免疫抑制性 Treg 和髓源性抑制细胞的活性。 将进行相关实验以确定口服表观遗传疗法是否调节肺转移瘤中的基因表达并增强对这些肿瘤的抗肿瘤免疫力。
• 该试验旨在确定在胸部恶性肿瘤患者中使用口服 DAC-THU +/- 塞来昔布联合免疫检查点抑制剂或靶向 CTA 的过继免疫治疗方案的基本原理和条件。

目标：

-确定接受肺转移切除术的患者口服 DAC 和 THU 联合或不联合塞来昔布的药代动力学、毒性和最大耐受剂量

合格：

• 患有经组织学或细胞学证实的肉瘤、黑色素瘤、生殖细胞肿瘤或具有双侧胸膜肺转移的上皮恶性肿瘤的患者，通过转移切除术可以使患者没有活动性疾病 (NED) 或微小残留病 (MRD) 的临床证据。
• 大于或等于 18 岁的患者； ECOG 体能状态为 0-2，没有不稳定或失代偿性心肌病的证据；必须有足够的肺储备，由术后 FEV1 和 DLCO（子弹）预测值的 40% 证明； pCO2 < 50 mm Hg 且 pO2 > 60 mm Hg（室内空气 ABG）；除非全身性皮质类固醇外，不使用免疫抑制药物。
• 患者必须具有血小板计数 > 100,000、ANC 大于或等于 1500（无输血或细胞因子支持）、正常 PT 和足够的肝功能，如总胆红素 < ULN 的 1.5 倍所证明。 血清肌酐小于或等于 1.6 mg/ml 或肌酐清除率 > 70 ml/min/1.73m(2) 在 DAC/THU +/- 塞来昔布治疗开始时。

设计：

• 具有双侧肺转移的合格受试者将接受一个半胸的疾病切除术
• 从最初的半胸转移瘤切除术（大约 2-3 周）恢复后，患者将开始口服 DAC（0.2mg/kg）-THU（10mg/kg）治疗，连续 3-5 天/周，具体取决于剂量水平。 THU 将在 DAC 之前 60 分钟进行。
• 如果未观察到剂量限制性全身毒性（主要是骨髓抑制），则将依次增加 DAC-THU 的频率，以最大限度地减少肿瘤内 DNMT1，同时避免 3 级或更高的全身毒性。
• 一旦 DAC-THU 治疗的频率得到优化，其他患者也将接受口服塞来昔布（400mg PO BID）。
• 口服 DAC-THU +/- 塞来昔布治疗将持续 6 周。 然后患者将进行重复影像学检查。 如果没有标准的护理禁忌症（例如胸外部位疾病进展），那些在手术肺部没有疾病复发证据但对侧半胸疾病进展的患者将接受转移灶切除术。 那些对治疗有反应且结节稳定或消退的患者将继续进行 DAC-THU 治疗 4 周，然后进行转移瘤切除术。
• 将记录全身毒性和对治疗的反应。 将比较治疗前和治疗后转移中的基因表达和 DNA 甲基化谱，以确定 DAC-THU 疗法是否改变了转移的表观基因组。 如果在 DAC-THU +/- 后有 CT 基因激活的证据，将在治疗前后评估对上调 CTA 的血清学反应以及细胞介导的对表观遗传修饰的自体 EBV 转化 B 和自体肿瘤细胞（如果可用）的反应塞来昔布治疗。
• 将在治疗前后评估 PBMC 和肿瘤组织中的 DNMT 和 CTA 表达水平，以确定 DAC-THU 是否耗尽全身 DNMT 水平，并确定 PBMC 中 DNMT/CTA 表达的改变是否可以作为相应药物诱导的变化的替代物肿瘤组织。
• 完全切除转移灶后，将根据护理指南标准在诊所对患者进行常规分期扫描。
• 由于要进行的确切比较和分析集将在试验完成后确定，并且将基于有限数量的患者，因此这些分析将被视为探索性和假设生成，而不是确定性的。
• 该试验将招募大约 46 名患者。